Diabetes Mellitus Tipo 2: Uma Perspectiva Patofisiológica.

O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é caracterizado por glicose sanguínea cronicamente elevada (hiperglicemia) e insulina sanguínea elevada (hiperinsulinemia). Quando a concentração de glicose no sangue é de 100 miligramas / decilitro, a corrente sanguínea de um adulto médio contém cerca de 5 a 10 gramas de glicose. Dietas com restrição de carboidratos têm sido usadas efetivamente para tratar obesidade e DM2 por mais de 100 anos, e sua eficácia pode ser simplesmente devida à redução da contribuição da dieta para os níveis de glicose e insulina, o que leva a melhorias na hiperglicemia e hiperinsulinemia. Os tratamentos para o DM2 que levam a melhorias no controle glicêmico e reduções nos níveis de insulina no sangue são sensíveis com base nesta perspectiva fisiopatológica. Neste artigo, um argumento fisiopatológico para o uso da restrição de carboidratos para tratar o DM2 será feito.

Introdução

O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é caracterizado por uma elevação persistente da glicose no sangue ou elevação da glicose no sangue após uma refeição contendo carboidratos ( 1 ) ( Tabela 1 ). Ao contrário do Diabetes tipo 1, que é caracterizado por uma deficiência de insulina, a maioria dos indivíduos afetados por DM2 tem níveis elevados de insulina (jejum e / ou ingestão de glicose após), a menos que tenha ocorrido falha das células beta ( 2 , 3 ). O termo “resistência à insulina” (RI) tem sido usado para explicar por que os níveis de glicose permanecem elevados, embora não haja deficiência de insulina ( 3 , 4) As tentativas de determinar a etiologia da RI envolveram exames detalhados das vias moleculares e intracelulares, com atribuição de causa ao fluxo de ácidos graxos, mas a causa raiz foi indescritível para os especialistas ( 5 - 7 ).

Tabela 1 . Significado de diabetes mellitus tipo 2.

Quanta glicose está no sangue?

Tendo em mente que o DM2 envolve uma elevação da glicose no sangue, é importante entender a quantidade de glicose na corrente sanguínea para começar, e depois os fatores que influenciam a glicose no sangue - tanto fatores exógenos quanto endógenos. A quantidade de glicose na corrente sanguínea é cuidadosamente controlada - aproximadamente 5–10 gramas na corrente sanguínea a qualquer momento, dependendo do tamanho da pessoa. Para calcular isso, multiplique 100 miligramas / decilitro × 1 grama / 1.000 miligramas × 10 decilitros / 1 litro × 5 litros de sangue. Os “zeros cancelam” e você fica com 5 gramas de glicose se o indivíduo tiver 5 litros de sangue. Uma vez que os glóbulos vermelhos representam cerca de 40% do volume de sangue e a glicose está em equilíbrio, pode haver uma glicose extra de 40% por causa da reserva de glóbulos vermelhos ( 8 ) Adicionar a glicose do soro e dos glóbulos vermelhos totaliza cerca de 5–10 gramas de glicose em toda a corrente sanguínea.

Principais fatores exógenos que aumentam a glicose no sangue

O carboidrato da dieta é o principal fator exógeno que aumenta a glicose no sangue. Quando se considera que é comum para um americano em 2021 consumir 200-300 gramas de carboidratos por dia, e a maior parte desse carboidrato é digerido e absorvido como glicose, o corpo absorve e entrega essa glicose através da corrente sanguínea para as células enquanto tenta manter um nível normal de glicose no sangue. Pensando nisso desta forma, se 200-300 gramas de carboidratos forem consumidos em um dia, a corrente sanguínea que contém 5-10 gramas de glicose e tem uma concentração de 100 miligramas / decilitro, é o canal através do qual 200.000-300.000 miligramas (200 gramas = 200.000 miligramas) passam ao longo de um dia.

Principais fatores endógenos que aumentam a glicose no sangue

Existem muitos contribuintes endógenos que aumentam a glicose no sangue. Existem pelo menos 3 hormônios diferentes que aumentam os níveis de glicose: glucagon, epinefrina e cortisol. Esses hormônios aumentam os níveis de glicose, aumentando a glicogenólise e a gliconeogênese ( 9 ). Sem qualquer carboidrato na dieta, o corpo humano normal pode gerar glicose suficiente por meio do mecanismo de secreção de glucagon, gliconeogênese, armazenamento de glicogênio e glicogenólise ( 10 ).

Principais fatores exógenos que reduzem a glicose no sangue

Uma redução na ingestão de carboidratos na dieta pode diminuir a glicose no sangue. Um aumento na atividade ou exercício geralmente reduz a glicose no sangue ( 11 ). Existem muitos medicamentos diferentes, que empregam muitos mecanismos para reduzir a glicose no sangue. Os medicamentos podem atrasar a absorção de sacarose e amido (inibidores da alfa-glicosidase), diminuir o esvaziamento gástrico (agonistas de GLP-1, inibidores de DPP-4) aumentar a secreção de insulina (sulfonilureias, meglitinidas, agonistas de GLP-1, inibidores de DPP-4), reduzir a gliconeogênese (biguanidas), reduzir a resistência à insulina (biguanidas, tiazolidinedionas) e aumentar a excreção urinária de glicose (inibidores de SGLT-2). O uso de medicamentos também terá possíveis efeitos colaterais.

Principais fatores endógenos que reduzem a glicose no sangue

O principal mecanismo endógeno para reduzir a glicose no sangue é fornecer glicose às células (todas as células podem usar a glicose). Se a glicose no sangue exceder cerca de 180 miligramas / decilitro, pode ocorrer perda de glicose na urina. A glicose sanguínea é reduzida pela captação celular por meio de transportadores gluts ( 12 ). Algumas células possuem transportadores que respondem à presença de insulina para ativar (glut4), outras têm transportadores que não requerem insulina para ativação. Os transportadores de glicose responsivos à insulina em células musculares e células adiposas levam a uma redução nos níveis de glicose, especialmente após refeições contendo carboidratos. ( 13 ) O exercício pode aumentar a utilização de glicose no músculo, o que aumenta a captação celular de glicose e reduz os níveis de glicose no sangue. Durante o exercício, quando as demandas metabólicas do músculo esquelético podem aumentar mais de 100 vezes, e durante o período de absorção (após uma refeição), os transportadores de glut4 responsivos à insulina facilitam a entrada rápida de glicose no músculo e tecido adiposo, evitando assim grandes flutuações nos níveis de glicose no sangue ( 13 ).

Quais células usam glicose?

A glicose pode ser usada por todas as células. Um número limitado de células pode usar apenas glicose e são "dependentes de glicose". É geralmente aceito que as células dependentes de glicose incluem glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e células da papila renal. Os glóbulos vermelhos não têm mitocôndrias para a oxidação beta, portanto, são dependentes da glicose e da glicólise. Os glóbulos brancos requerem glicose para a explosão respiratória no combate a infecções. As células da medula renal interna (papila) estão sob tensão de oxigênio muito baixa, portanto, devem usar predominantemente glicose e glicólise. A baixa tensão de oxigênio é resultado do mecanismo de contracorrente da concentração urinária ( 14 ) Essas células dependentes de glicose têm transportadores de glut que não requerem insulina para ativação - ou seja, não precisam de insulina para levar glicose para as células. Algumas células podem usar glicose e cetonas, mas não ácidos graxos. Acredita-se que o sistema nervoso central seja capaz de usar glicose e cetonas como combustível ( 15 ). Outras células podem usar glicose, cetonas e ácidos graxos como combustível. O músculo, mesmo o cardíaco, funciona bem com ácidos graxos e cetonas ( 16 ). As células musculares têm transportadores não responsivos à insulina e responsivos à insulina (glut4) ( 12 ).

Possível função dupla de um transportador de glicose dependente de insulina (glut4)

Uma metáfora comum é pensar no sistema transportador de insulina / excesso como um mecanismo de chave / fechadura. O senso comum afirma que o objetivo dos transportadores glut4 responsivos à insulina é facilitar a captação de glicose quando os níveis de insulina no sangue estão elevados. Mas, uma fechadura tem dois propósitos: deixar alguém entrar e / ou manter alguém fora . Assim, uma das consequências do transportador glut4 responsivo à insulina é manter a glicose fora do músculo e das células adiposas também, quando os níveis de insulina estão baixos. As células que requerem glicose (“dependentes de glicose”) não precisam de insulina para facilitar a entrada de glicose na célula (transportadores não responsivos à insulina). De uma forma teleológica, “não faria sentido” que as células que requerem glicose tivessem transportadores de glut4 responsivos à insulina. As células que requerem glicose têm transportadores glut1, glut2, glut3, glut5 - nenhum dos quais é responsivo à insulina (de volta à metáfora da chave / fechadura, não faz sentido ter uma fechadura na porta que você deseja que pessoas passem). Em condições basais (baixa insulina), a maior parte da glicose é usada pelo cérebro e transportada por glut1 e glut3 não responsivos à insulina. Então, talvez uma das funções da captação de glicose responsiva à insulina no músculo e no tecido adiposo é manter a glicose FORA dessas células em condições basais (baixa insulina), de modo que o suprimento de glicose possa ser reservado para o tecido que é dependente de glicose (células do sangue, medula renal).

O que causa resistência à insulina (RI) e Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)?

A visão comumente defendida atualmente é que “o diabetes tipo 2 se desenvolve quando as células beta não secretam insulina suficiente para atender à demanda, geralmente no contexto de aumento da resistência à insulina”. ( 17 ). De alguma forma, as células beta falharam em face da resistência à insulina. Mas o que causa a resistência à insulina? Ao incluir a possibilidade de que o ambiente pode ser parte do problema, é possível que a RI seja uma resposta adaptativa (protetora) à disponibilidade excessiva de glicose? Do ponto de vista de que o carboidrato não é um nutriente essencial e a mudança nos alimentos nos últimos anos aumentou o consumo de açúcar refinado e farinha, talvez a hiperinsulinemia seja a causa da RI e do DM2, já que as células se protegem dos níveis excessivos de glicose e insulina.

A insulina já está elevada na RI e DM2

A experiência clínica da maioria dos médicos que usam insulina para tratar o DM2 ao longo do tempo nos informa que um aumento da dose de insulina é comumente necessário para atingir o controle glicêmico (quando o carboidrato é consumido). Quando mais insulina é dada a alguém com RI, a RI parece piorar e níveis mais altos de insulina são necessários. Tenho experiência clínica no tratamento de muitos indivíduos afetados pelo DM2 e na prescrição de insulina, uma vez que ela não é mais necessária após consumir uma dieta sem carboidratos ( 18 ).

Dietas sem Carboidrato revertem RI e DM2

Quando a manipulação dietética era a única terapia para o DM2, antes que os medicamentos estivessem disponíveis, uma dieta restrita em carboidratos foi usada para tratar o DM2 ( 19 - 21 ). A experiência clínica de médicos da medicina da obesidade e um número crescente de estudos recentes demonstraram que as dietas com restrição de carboidratos revertem a RI e o DM2 ( 18 , 22 , 23 ). Outros métodos para atingir a restrição calórica também têm esses efeitos, como dietas com restrição calórica e cirurgia bariátrica ( 24 , 25 ). Pode haver muitos mecanismos pelos quais essas abordagens podem funcionar: uma redução na glicose, uma redução na insulina, cetose nutricional, uma redução na síndrome metabólica ou uma redução na inflamação ( 26 ). Embora possa haver muitos mecanismos possíveis, vamos nos concentrar em um óbvio: a redução da glicose no sangue. Vamos supor por um momento que o excesso de glicose e insulina leve à hiperinsulinemia e esta seja a causa da RI. Em uma dieta restrita em carboidratos, a redução da glicose no sangue leva a uma redução da insulina. A redução da insulina leva a uma redução da resistência à insulina. A redução da insulina leva à lipólise. A redução resultante da glicose no sangue, insulina e peso corporal reverte IR, DM2 E obesidade. Essas observações clínicas sugerem fortemente que a hiperinsulinemia é uma causa de RI e DM2 - e não o contrário.

O que causa a aterosclerose?

Por muitos anos, a síndrome metabólica foi descrita como uma possível causa de aterosclerose, mas não existem ECRs direcionados diretamente à síndrome metabólica, e o tratamento medicamentoso atual concentra-se na redução do LDL, portanto sua importância permanece controversa. Um artigo recente comparou a importância relativa de muitos fatores de risco na previsão do primeiro evento cardíaco em mulheres, e os preditores mais poderosos foram diabetes, síndrome metabólica, tabagismo, hipertensão e IMC ( 27 ). A conexão entre carboidratos dietéticos e fígado gorduroso é bem descrita ( 28 ). A conexão entre fígado gorduroso e aterosclerose é bem descrita ( 29 ) É bem possível que o transporte do excesso de glicose para o tecido adiposo via lipoproteínas crie as partículas que causam o dano aterosclerótico (LDL pequeno) ( Figura 1 ) ( 30 - 32 ). Todo esse processo de carboidratos dietéticos levando ao fígado gorduroso, levando a pequenos LDL, é revertido por uma dieta sem carboidratos ( 26 , 33 , 34 ).

Figura 1 . Aspectos essenciais da interconexão entre o metabolismo da glicose e da lipoproteína.

Discussão

Reduzir os carboidratos dietéticos no contexto de uma dieta de baixo carboidrato, como uma dieta cetogênica reduz a hiperglicemia e hiperinsulinemia, resistência à insulina (RI) e Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). Na avaliação de um indivíduo quanto a uma anormalidade na glicose, meça os níveis de glicose e insulina no sangue. Se o nível de insulina (em jejum ou após uma refeição contendo glicose) estiver alto, não dê MAIS insulina - em vez disso, use uma intervenção para diminuir os níveis de insulina. Formas eficazes de reduzir a resistência à insulina incluem estilo de vida, medicamentos e terapias cirúrgicas.

A busca por uma única causa para um problema complexo é repleta de dificuldades e controvérsias. Não estou formulando a hipótese de que o excesso de carboidratos na dieta seja a única causa de RI e DM2, mas que é uma causa, e muito possivelmente a causa principal. Como uma explicação tão simples foi esquecida? Acredito ser muito possível que a busca reducionista por mecanismos moleculares intracelulares de RI e DM2, a ênfase em encontrar tratamentos farmacêuticos (ao invés de estilo de vida), a ênfase no tratamento de colesterol total e LDL alto e o medo de comer gordura saturada pode ter enganado uma geração de pesquisadores e médicos com a simples resposta de que o carboidrato da dieta, quando consumido cronicamente em quantidades que excedem a capacidade do indivíduo de metabolizá-lo, é a causa mais comum de RI, DM2 e talvez até aterosclerose.

Embora historicamente tenha havido uma preocupação sobre o papel da gordura saturada na dieta como causa de doenças cardíacas, a maioria dos especialistas em nutrição agora cita a falta de evidências que implicam a gordura saturada na dieta como o motivo da falta de preocupação com ela na dieta.

O conceito de comparar medicamentos que tratam RI por sensibilizadores à insulina ou fornecendo a própria insulina foi testado no estudo Bari-2D. Presumivelmente, no contexto do consumo de uma dieta americana padrão, este estudo não encontrou nenhuma diferença significativa nas taxas de mortalidade ou eventos cardiovasculares maiores entre as estratégias de sensibilização à insulina ou o fornecimento de insulina.

Embora a modificação do estilo de vida possa ser ideal para prevenir ou curar RI e DM2, para muitas pessoas essas mudanças são difíceis de aprender e / ou manter. Pesquisas futuras devem ser direcionadas para melhorar a adesão a todos os estilos de vida eficazes ou tratamentos medicamentosos. Pesquisas futuras também são necessárias para avaliar o efeito da restrição de carboidratos na prevenção primária ou secundária de resultados de doenças cardiovasculares.

Referências

1. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes. Diabetes Care. (2016) 39 (Suppl. 1):S13–22. doi: 10.2337/dc16-S005 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
2. Bogardus C, Lillioja S, Howard BV, Reaven G, Mott D. Relationships between insulin secretion, insulin action, and fasting plasma glucose concentration in nondiabetic and noninsulin-dependent diabetic subjects. J Clin Invest. (1984) 74:1238–46. doi: 10.1172/JCI111533 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
3. Reaven GM. Compensatory hyperinsulinemia and the development of an atherogenic lipoprotein profile: the price paid to maintain glucose homeostasis in insulin-resistant individuals. Endocrinol Metab Clin North Am. (2005) 34:49–62. doi: 10.1016/j.ecl.2004.12.001 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
4. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care. (1991) 14:173–94. doi: 10.2337/diacare.14.3.173 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
5. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. (2005) 365:1415–28. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66378-7 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
6. Yaribeygi H, Farrokhi FR, Butler AE, Sahebkar A. Insulin resistance: review of the underlying molecular mechanisms. J Cell Physiol. (2019) 234:8152–61. doi: 10.1002/jcp.27603 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
7. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest. (2000) 106:171–6. doi: 10.1172/JCI10583 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
8. Guizouarn H, Allegrini B. Erythroid glucose transport in health and disease. Pflugers Arch. (2020) 472:1371–83. doi: 10.1007/s00424-020-02406-0 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
9. Petersen MC, Vatner DF, Shulman GI. Regulation of hepatic glucose metabolism in health and disease. Nat Rev Endocrinol. (2017) 13:572–87. doi: 10.1038/nrendo.2017.80 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
10. Tondt J, Yancy WS, Westman EC. Application of nutrient essentiality criteria to dietary carbohydrates. Nutr Res Rev. (2020) 33:260–70. doi: 10.1017/S0954422420000050 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
11. Colberg SR, Hernandez MJ, Shahzad F. Blood glucose responses to type, intensity, duration, and timing of exercise. Diabetes Care. (2013) 36:e177. doi: 10.2337/dc13-0965 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
12. Mueckler M, Thorens B. The SLC2 (GLUT) family of membrane transporters. Mol Aspects Med. (2013) 34:121–38. doi: 10.1016/j.mam.2012.07.001 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
13. Bryant NJ, Govers R, James DE. Regulated transport of the glucose transporter GLUT4. Nat Rev Mol Cell Biol. (2002) 3:267–77. doi: 10.1038/nrm782 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
14. Epstein FH. Oxygen and renal metabolism. Kidney Int. (1997) 51:381–5. doi: 10.1038/ki.1997.50 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
15. Cahill GF. Fuel metabolism in starvation. Annu Rev Nutr. (2006) 26:1–22. doi: 10.1146/annurev.nutr.26.061505.111258 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
16. Murashige D, Jang C, Neinast M, Edwards JJ, Cowan A, Hyman MC, et al. Comprehensive quantification of fuel use by the failing and nonfailing human heart. Science. (2020) 370:364–8. doi: 10.1126/science.abc8861 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
17. Skyler JS, Bakris GL, Bonifacio E, Darsow T, Eckel RH, Groop L, et al. Differentiation of diabetes by pathophysiology, natural history, and prognosis. Diabetes. (2017) 66:241–55. doi: 10.2337/db16-0806 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
18. Westman EC, Yancy WS, Mavropoulos JC, Marquart M, McDuffie JR. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab. (2008) 5:36. doi: 10.1186/1743-7075-5-36 CrossRef Full Text | Google Scholar
19. Allen F. The treatment of diabetes. Boston Med Surg J. (1915) 172:241–7. doi: 10.1056/NEJM191502181720702 CrossRef Full Text | Google Scholar
20. Osler W, McCrae T. The Principles and Practice of Medicine. 9th ed. New York and London: Appleton & Company (1923).
21. 21. Lennerz BS, Koutnik AP, Azova S, Wolfsdorf JI, Ludwig DS. Carbohydrate restriction for diabetes: rediscovering centuries-old wisdom. J Clin Invest. (2021) 131:e142246. doi: 10.1172/JCI142246 CrossRef Full Text | Google Scholar
22. Steelman GM, Westman EC. Obesity: Evaluation and Treatment Essentials. 2nd ed. Boca Raton: CRC Press, Taylor & Francis Group (2016). 340 p.
23. Athinarayanan SJ, Adams RN, Hallberg SJ, McKenzie AL, Bhanpuri NH, Campbell WW, et al. Long-term effects of a novel continuous remote care intervention including nutritional ketosis for the management of type 2 diabetes: a 2-year non-randomized clinical trial. Front Endocrinol. (2019) 10:348. doi: 10.3389/fendo.2019.00348 CrossRef Full Text | Google Scholar
24. Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia. (2011) 54:2506–14. doi: 10.1007/s00125-011-2204-7 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
25. Isbell JM, Tamboli RA, Hansen EN, Saliba J, Dunn JP, Phillips SE, et al. The importance of caloric restriction in the early improvements in insulin sensitivity after Roux-en-Y gastric bypass surgery. Diabetes Care. (2010) 33:1438–42. doi: 10.2337/dc09-2107 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
26. Bhanpuri NH, Hallberg SJ, Williams PT, McKenzie AL, Ballard KD, Campbell WW, et al. Cardiovascular disease risk factor responses to a type 2 diabetes care model including nutritional ketosis induced by sustained carbohydrate restriction at 1 year: an open label, non-randomized, controlled study. Cardiovasc Diabetol. (2018) 17:56. doi: 10.1186/s12933-018-0698-8 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
27. Dugani SB, Moorthy MV, Li C, Demler OV, Alsheikh-Ali AA, Ridker PM, et al. Association of lipid, inflammatory, and metabolic biomarkers with age at onset for incident coronary heart disease in women. JAMA Cardiol. (2021) 6:437–47. doi: 10.1001/jamacardio.2020.7073 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
28. Duwaerts CC, Maher JJ. Macronutrients and the adipose-liver axis in obesity and fatty liver. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. (2019) 7:749–61. doi: 10.1016/j.jcmgh.2019.02.001 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
29. Zhang L, She Z-G, Li H, Zhang X-J. Non-alcoholic fatty liver disease: a metabolic burden promoting atherosclerosis. Clin Sci Lond Engl. (1979) 134:1775–99. doi: 10.1042/CS20200446 CrossRef Full Text | Google Scholar
30. Horton TJ, Drougas H, Brachey A, Reed GW, Peters JC, Hill JO. Fat and carbohydrate overfeeding in humans: different effects on energy storage. Am J Clin Nutr. (1995) 62:19–29. doi: 10.1093/ajcn/62.1.19 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
31. Packard C, Caslake M, Shepherd J. The role of small, dense low density lipoprotein (LDL): a new look. Int J Cardiol. (2000) 74 (Suppl. 1):S17–22. doi: 10.1016/S0167-5273(99)00107-2 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
32. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, Packard CJ, Bentzon JF, Binder CJ, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. (2020) 41:2313–30. doi: 10.1093/eurheartj/ehz962 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
33. Yancy WS, Olsen MK, Guyton JR, Bakst RP, Westman EC. A low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-fat diet to treat obesity and hyperlipidemia: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. (2004) 140:769. doi: 10.7326/0003-4819-140-10-200405180-00006 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
34. Tendler D, Lin S, Yancy WS, Mavropoulos J, Sylvestre P, Rockey DC, et al. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Dig Dis Sci. (2007) 52:589–93. doi: 10.1007/s10620-006-9433-5 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
35. Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG, Long SB, Morris PG, Brown BM, et al. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg. (1995) 222:339–50. doi: 10.1097/00000658-199509000-00011 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
36. Astrup A, Magkos F, Bier DM, Brenna JT, de Oliveira Otto MC, Hill JO, et al. Saturated fats and health: a reassessment and proposal for food-based recommendations: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. (2020) 76:844–57. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.077 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
37. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med. (2009) 360:2503–15. doi: 10.1056/NEJMoa0805796 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Fonte: https://bit.ly/3AsDRQt