Clareando o ar sobre a terapia de reposição hormonal

Por Peter Attia,

No início deste mês, lançamos um podcast que gravei recentemente com a Dra. JoAnn Manson, pesquisadora principal da Women's Health Initiative (WHI), sobre os riscos e benefícios da terapia de reposição hormonal (TRH). Mas nos dias que se seguiram ao lançamento do episódio, ficou claro que ele levantou tantas questões quanto respondeu e aumentou, em vez de reduzir, a confusão e a ansiedade sobre HRT.

Meu objetivo para todas as minhas discussões de podcast é deixar os ouvintes com uma compreensão mais profunda e uma maior confiança em sua capacidade de tomar decisões relacionadas à saúde, portanto, se não consegui isso desta vez, permita-me agora oferecer mais clareza.

Uma breve atualização sobre o contexto

Quando as mulheres passam pela menopausa, os níveis dos hormônios sexuais estrogênio e progesterona despencam, causando todos os sintomas vasomotores (por exemplo, ondas de calor e suores noturnos) classicamente associados a esse período da vida da mulher. Essas alterações hormonais também resultam em perdas na densidade mineral óssea e na força muscular, alterações no humor, declínio da libido e da função sexual e vários outros efeitos que afetam a qualidade de vida e a saúde física. A terapia hormonal destina-se a atenuar esses sintomas indesejáveis ​​da menopausa, fornecendo estrogênio exógeno (com ou sem progesterona) para complementar os baixos níveis do corpo.

Estudos observacionais nas décadas de 1980 e 90 indicaram que a TRH também pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares (DCV) e declínio cognitivo, o que motivou a Dra. Manson e seus colegas pesquisadores a iniciar a Women's Health Initiative - dois ensaios clínicos randomizados (um testando estrogênio sozinho e o outro testando estrogênio mais uma forma sintética de progesterona) projetado para investigar a eficácia da TRH para prevenção de doenças crônicas. Mas quando os resultados do WHI foram publicados pela primeira vez em 2002, os pesquisadores não relataram nenhuma redução nas doenças cardíacas entre as que faziam TRH, mas um leve aumento na incidência de câncer de mama. A mídia aproveitou essas descobertas e o uso de TRH – que até então era o padrão de tratamento para os sintomas da menopausa – caiu de 70 a 80%.

Desde então, muitos apontaram que os riscos eram muito exagerados, e a própria Dra. Manson expressou sua crença de que esses resultados não deveriam ser extrapolados a ponto de negar a TRH a mulheres no início da menopausa para alívio dos sintomas. Ainda assim, continua o debate sobre a magnitude dos riscos e benefícios – e sobre exatamente quem deve fazer TRH e por quanto tempo.

Sobre o que todos concordamos (e discordamos)?

Deixe-me ser bem claro: a TRH é, sem dúvida, o único tratamento disponível mais eficaz para aliviar os sintomas da menopausa. Apesar dos relatórios do WHI e da subseqüente cobertura alarmista da mídia, ninguém contesta a eficácia da TRH no alívio dos sintomas da menopausa e, assim, melhora a qualidade de vida. Em vez disso, o debate reside em saber se esse alívio tem o custo de aumentar o risco de certas doenças crônicas, particularmente câncer de mama, demência e doenças cardiovasculares.

O que me leva a outro ponto de amplo consenso na comunidade médica: a TRH só deve ser iniciada nos primeiros 10 anos após o início da menopausa. Iniciar a terapia hormonal mais de uma década após o início da menopausa significa experimentar um período prolongado de privação de estrogênio, o que provavelmente diminui quaisquer benefícios potenciais da TRH e pode aumentar quaisquer riscos potenciais. Por exemplo, uma meta-análise de 2004 de ensaios randomizados relatou que as mulheres inscritas em ensaios de terapia hormonal antes dos 60 anos tiveram redução significativarisco de mortalidade por todas as causas em relação ao placebo (OR: 0,61, 95% CI: 0,39-0,95, mas esse benefício aparente estava ausente em mulheres matriculadas com mais de 60 anos de idade (OR: 1,03, 95% CI: 0,90-1,18). Demência na TRH – como discutido em mais detalhes abaixo – também pode ser reduzido naquelas que iniciam o tratamento durante a menopausa precoce, mas pode aumentar naquelas que iniciam o tratamento tardiamente, que não deve ser confundido com a continuação da TRH além de 10 anos após o início da menopausa.

Continuar ou não a TRH após a menopausa é outro ponto de debate. Alguns acreditam que, independentemente da época de início, a terapia hormonal vem com um risco aumentado de doença e só é justificada nos casos em que os sintomas da menopausa são graves o suficiente para justificar o aumento do risco. Esses indivíduos, portanto, defendem contra a continuação da TRH após o desaparecimento dos sintomas da menopausa, pois quaisquer outros possíveis benefícios são insuficientes para compensar os riscos. Outros – inclusive eu – sustentam que a terapia hormonal tem impactos positivos substanciais além do alívio dos sintomas da menopausa e que os supostos riscos associados à TRH não são suportados por evidências, carecem de significado clínico ou falham em superar os benefícios para a saúde e a qualidade de vida.

Em outras palavras, as decisões de iniciar a TRH ou continuar após a menopausa se resumem a uma análise de risco-benefício, e a melhor escolha pode variar entre os indivíduos com base em fatores como gravidade dos sintomas da menopausa, histórico familiar e preferências pessoais. Portanto, embora eu não possa oferecer uma resposta genérica e única para todos, posso compartilhar o que sabemos atualmente sobre os benefícios e riscos da TRH para que você possa tomar decisões informadas para si ou para seus pacientes.

Como a TRH afeta o risco de câncer de mama?

Primeiro, vamos discutir a principal preocupação levantada pelo WHI: o câncer de mama.

O WHI relatou aumento da incidência de câncer de mama no grupo que recebeu estrogênio equino conjugado (CEE) mais o progestágeno acetato de medroxiprogesterona (MPA), a forma dominante de TRH usada na década de 1990, em relação aos controles com placebo (HR: 1,24, 95% CI : 1,02-1,50). Essa diferença, que alertou a imprensa popular, correspondeu a cerca de um caso adicional de câncer de mama por 1.000 pacientes-ano, e a discrepância desapareceu completamente ao considerar apenas mulheres sem terapia hormonal antes do estudo (a maioria das mulheres). Esta última análise também revelou que o aparente aumento no risco não foi devido a uma incidência incomumente alta naqueles que receberam CEE + MPA, mas a uma incidência incomumente baixa naqueles que receberam placebo que já havia usado TRH (ver Figura 1 abaixo). O estudo paralelo, comparando placebo versus CEE sozinho, não mostrou risco aumentado de câncer de mama com o tratamento e, de fato, o grupo CEE sozinho (sem MPA) apresentou um risco quase 20% menor do que o grupo placebo (Figura 2 ) .

Figura 1: Dados da Women's Health Initiative sobre a incidência de câncer de mama com estrogênio mais progesterona versus placebo, divididos com base no fato de as participantes terem (direita) ou não (esquerda) usado terapia hormonal antes do início do estudo. Observe a baixa incidência de câncer de mama em mulheres que receberam placebo com uso prévio de hormônio. De Anderson et al. 2006.

Figura 2: Incidência de câncer de mama com estrogênio sozinho (linha tracejada) versus placebo (linha tracejada) e com CEE + MPA (linha laranja contínua) versus placebo (linha tracejada laranja) em acompanhamento de 22 anos do Women's Coortes da Health Initiative. De Chlebowski et al. 2020.

Criticamente, mesmo para as mulheres com CEE + MPA, as mortes por câncer de mama não aumentaram significativamente em relação às mulheres com placebo, apesar do aumento muito pequeno na incidência de câncer de mama. Os dados mostraram uma tendência não significativa de maior mortalidade, embora isso provavelmente seja atribuído ao aumento da densidade da mama com o tratamento, tornando as lesões mais difíceis de detectar. Hoje, isso é menos preocupante, pois os métodos de triagem e as recomendações melhoraram consideravelmente nos últimos 20 anos. Além disso, o grupo somente com estrogênio teve uma redução de 40% na mortalidade por câncer de mama em relação ao placebo em 20 anos de acompanhamento, uma diferença que alcançou significância estatística.

Quero que você leia isso de novo, porque pode não haver mentira maior contada às mulheres do que esta: com base no WHI, “sabemos” que o estrogênio causa câncer de mama. Isso é categoricamente falso. Mas, como disse Mark Twain, “uma mentira pode viajar meio mundo antes que a verdade calce seus sapatos”. Seria difícil encontrar um exemplo melhor desse fenômeno na medicina moderna.

Os resultados opostos com apenas estrogênio versus estrogênio + MPA sugerem fortemente que o MPA, e não o estrogênio, é responsável por qualquer risco elevado observado no WHI e que o próprio estrogênio pode, de fato, ser protetor. Como o MPA não é mais usado na TRH (como hormônio sintético caiu em desuso e foi substituído por progesterona micronizada bioidêntica para mulheres que necessitam de progesterona sistêmica ou DIU revestido de progesterona para aquelas que precisam apenas de proteção endometrial), os resultados do WHI sobre câncer de mama estão efetivamente desatualizados. No entanto, dados de ensaios usando novas formulações de TRH – particularmente estradiol transdérmico e progesterona micronizada – ainda não existem e provavelmente nunca existirão, então não sabemos se e como essas formulações afetariam o risco de câncer de mama.

Como a TRH afeta a saúde óssea?

O estrogênio é um hormônio essencial para manter a densidade óssea, pois inibe a reabsorção óssea e faz parte da via de sinalização pela qual o estresse mecânico (ou seja, exercícios de resistência) desencadeia a formação de novo tecido ósseo. Portanto, quando os níveis de estrogênio caem drasticamente durante a menopausa, a taxa na qual o osso é consumido aumenta e, ao mesmo tempo, o treinamento contra a resistência torna-se menos eficaz em estimular o crescimento ósseo. Essa combinação resulta em perda significativa de densidade mineral óssea (DMO), muitas vezes ao nível da osteoporose. Uma vez que a terapia de reposição hormonal evita que os níveis de estrogênio caiam muito, ela evita essa perda e, portanto, reduz o risco de fraturas potencialmente debilitantes, conforme mostrado no próprio WHI (e discutido com mais detalhes no episódio nº 37 de “Ask Me Anything” sobre saúde óssea ) .

Assim que a TRH é interrompida, a proteção que ela oferecia contra a perda de DMO desaparece. Mas mesmo que a perda óssea ocorra após a interrupção da TRH, simplesmente atrasar essa perda significa manter a massa óssea saudável por um longo período de tempo e atrasar o tempo que levará para os ossos evoluirem para um estado de osteoporose. Se duas mulheres perdem massa óssea na mesma proporção, mas a mulher A começa a declinar aos 50 anos e a mulher B aos 70, a mulher B terá ossos muito mais fortes aos 80 anos do que a mulher que teve uma vantagem inicial de 20 anos na deterioração óssea.

É importante ressaltar que os medicamentos para osteoporose, como os bisfosfonatos, também podem retardar a perda óssea. No entanto, essas drogas atuam interferindo nos mecanismos de reabsorção e, diferentemente da TRH, não abordam a causa subjacente da sinalização prejudicada para a remodelação óssea – a perda de estrogênio. A substituição dos níveis de estrogênio pode restaurar a capacidade do treinamento de resistência de estimular a formação óssea, dando efetivamente à mulher uma janela mais longa sobre a qual ela pode manter ou melhorar a DMO com levantamento de peso, de modo que ela comece de uma posição melhor quando a massa óssea começar a diminuir.

Como a TRH afeta o risco de demência?

O WHI também relatou taxas mais altas de demência provável com estrogênio sozinho (HR: 1,24, 95% CI: 0,83-2,66) e CEE + MPA (HR: 2,05, 95% CI: 1,21-3,48) em relação aos grupos placebo, embora isso a elevação não atingiu significância para o tratamento apenas com estrogênio. No entanto, como os próprios autores observam, a idade em que a TRH é iniciada pode ser um fator crítico nesse risco aparente.

Esta análise dos dados do WHI foi limitada a mulheres com idades entre 65 e 79 anos no início do estudo, uma faixa que podemos assumir com segurança muito tempo após o início da menopausa. Um pouco mais da metade (~ 55%) das mulheres no grupo apenas com estrogênio nunca havia usado terapia hormonal antes do estudo, o que significa que sua primeira experiência com TRH teria seguido vários anos de privação de estrogênio - como discutido anteriormente, os médicos geralmente aconselhar contra isso. De fato, quando a análise foi restrita apenas àqueles sem uso prévio de hormônio, as taxas de risco com TRH foram maiores do que na coorte completa (HR: 1,95, 95% CI: 0,94-4,04). Da mesma forma, quando a análise foi restrita àquelas que já haviam feito TRH anteriormente, qualquer elevação aparente do risco desapareceu completamente (HR: 0,87, IC 95%: 0,32-2,39). Sub-análises de dados de estrogênio + MPA produziram resultados quase idênticos.

Esses achados sobre a dependência da idade concordam com um estudo observacional que estratificou as mulheres em quatro grupos com base em se a TRH foi tomada: (1) apenas na meia-idade (idade média: 48,7), (2) apenas na terceira idade (idade média: 76), (3) tanto na meia-idade quanto na velhice, ou (4) nunca. Semelhante ao WHI, os pesquisadores descobriram que a TRH só estava associada a um risco elevado de demência quando iniciada tardiamente em relação àquelas que nunca usaram hormônios (HR ajustado: 1,48, IC 95%: 1,10-1,98). Para aqueles em TRH apenas durante a meia-idade, a terapia realmente teve um efeito protetor significativo.efeito (HR ajustado: 0,74, IC 95%: 0,58-0,94), e nenhuma diferença de risco foi observada entre aqueles que nunca usaram HRT e aqueles que começaram na meia-idade e continuaram até o final da vida (HR ajustado: 1,02, 95% CI: 0,78-1,34). Coletivamente, esses achados certamente reforçam a noção de que a TRH não deve ser iniciada mais de 10 anos após o início da menopausa, mas, mais importante, para aquelas que iniciam precocemente, a terapia hormonal não aumenta o risco de demência, mesmo que o tratamento continue por muitos anos após o desaparecimento dos sintomas da menopausa. .

Como a TRH afeta o risco de doença cardiovascular?

A menopausa está associada ao desenvolvimento de uma série de fatores de risco para DCV, incluindo aumento da gordura visceral, redução da tolerância à glicose, hipertensão e dislipidemia. A queda de estrogênio que ocorre durante a transição da menopausa faz com que o tecido adiposo se redistribua dos depósitos subcutâneos para o espaço visceral, o que pode, por sua vez, levar à resistência à insulina, dislipidemia e outros efeitos que aumentam o risco de DCV.

Ao substituir o déficit de estrogênio, a terapia hormonal poderia teoricamente melhorar alguns desses riscos. Este conceito foi apoiado por estudos epidemiológicos de grande escala, principalmente o Nurses' Health Study, no qual mulheres sem histórico de doença cardíaca (n = 48.470) foram encontradas em um acompanhamento de 10 anos com uma redução de 44 % em risco de doença coronariana grave ao tomar estrogênio (95% CI: 20-60%). O risco ajustado por idade para mortalidade cardiovascular foi 32% (95% CI: 10-48%) menor naqueles que estavam em TRH.

Ao observar os dados do WHI, a evidência do potencial da TRH para reduzir o risco de mortalidade por DCV parece menos convincente. O estudo não revelou diminuição significativa (ou aumento) na mortalidade por DCV para qualquer uma das duas formulações de TRH no conjunto de dados inicial ou no ponto de acompanhamento mais recente (dados até 2016), sugerindo que a TRH pode não ser prejudicial à saúde cardiovascular, mas também não parece benéfico.

No entanto, a idade de início da TRH pode novamente influenciar esses resultados. Uma análise secundária dos dados agrupados de ambos os ensaios WHI descobriu que, entre as mulheres que iniciaram o estudo 10 anos após o início da menopausa, a TRH foi associada à redução da doença coronariana (HR: 0,76, 95% CI: 0,50-1,16) em relação ao placebo, embora sem significância estatística. Em contraste, para as mulheres que iniciaram a terapia hormonal mais de 20 anos após o início da menopausa, a TRH foi associada a um aumento significativo no risco de DCV (HR: 1,28, IC 95%: 1,03-1,58), enquanto aquelas 10-19 anos após a menopausa apresentou um risco intermediário e não significativo. Essa tendência indica que, quando se trata de TRH, começar cedo reduz riscos cardiovasculares potenciais e pode até fornecer proteção CV adicional.

Além disso, formulações desatualizadas podem, mais uma vez, ser um fator importante. Ambos os grupos de tratamento nos ensaios WHI estavam tomando CEE, uma formulação oral de estrogênio. Sabe-se que tais formulações aumentam levemente a viscosidade do sangue, o que, por sua vez, eleva o risco cardiovascular. Mas os estrogênios orais raramente são usados ​​hoje em dia, pois foram amplamente substituídos por formulações tópicas que não têm os mesmos efeitos na viscosidade do sangue.

O que podemos concluir?

A consideração cuidadosa dos dados existentes revela que o pânico generalizado sobre os riscos da terapia hormonal não foi justificado remotamente. No entanto, tragicamente, literalmente milhões de mulheres hoje tiveram e continuam a ter esta terapia negada por médicos que simplesmente falham em estudar os resultados do mesmo teste que eles usam para criticar os hormônios. Os resultados do WHI e de outros estudos não oferecem nenhuma indicação de que a TRH represente uma ameaça significativa quando iniciada no início da menopausa; pelo contrário, provavelmente fornece proteção contra doenças crônicas, como câncer de mama, demência e doenças cardíacas, além de seus claros benefícios para a saúde óssea e prevenção de fragilidade. Embora esses dados também nos mostrem que os riscos podem aumentar significativamente quando a TRH é iniciada uma década ou mais após o início da menopausa, eles não aumentam .demonstraram risco semelhante na continuação da TRH pós-menopausa.

Infelizmente, a maioria dos dados disponíveis (inclusive do WHI) investigou as formulações de TRH que agora estão quase obsoletas e conduziu ensaios nos quais as intervenções duraram apenas alguns anos. Ensaios randomizados não foram publicados usando iterações mais recentes, como estradiol transdérmico e progesterona micronizada, portanto, não podemos ter certeza se os riscos e benefícios associados a formulações mais antigas se aplicam às mais comumente usadas hoje. Também carecemos de dados de ensaios clínicos sobre o uso prolongado de TRH, mesmo para as formulações usadas no WHI, e tais resultados provavelmente nunca existirão devido aos altos custos e à difícil logística de ensaios de décadas.

Alguns veem essa incerteza como uma razão para evitar totalmente a TRH, mas como já expressei muitas vezes no passado, a certeza é uma meta inatingível na ciência e na medicina, e o melhor que podemos fazer é pesar os riscos e benefícios com base nas evidências em mão e fazer uma escolha que tem a maior probabilidade de um resultado positivo. As informações obtidas pelo estudo de formulações anteriores de TRH fornecem algumas das melhores pistas disponíveis sobre os efeitos daqueles em uso hoje, e o custo de esperar por futuros ensaios para atingir um nível de confiança um pouco mais alto deve ser ponderado em relação ao número de pacientes. cujas vidas e saúde podem melhorar iniciando ou continuando a TRH agora. Da mesma forma, não temos dados de ensaios randomizados de longo prazo em praticamente nenhummedicamentos crônicos usados ​​hoje, mas devemos negar aos pacientes medicamentos que salvam vidas, como inibidores de PCSK9 ou medicamentos anti-hipertensivos, simplesmente porque ninguém jamais conduzirá um ensaio clínico exorbitantemente caro de 30 anos? Absolutamente não.

Novamente, quando se trata de TRH ou qualquer outra intervenção terapêutica, sempre há riscos e benefícios. Como eles se equilibram pode depender de cada paciente, mas, a meu ver, a balança pende a favor da TRH com mais frequência do que contra ela. Os relatos de riscos à saúde são, na melhor das hipóteses, duvidosos, enquanto os benefícios do alívio dos sintomas da menopausa, saúde óssea, bem-estar psicológico e sexual e possivelmente mitigação do risco de doenças crônicas têm o potencial de aumentar as chances de uma pessoa viver mais saudável, feliz e feliz. mais longo.

Fonte: https://bit.ly/43dVK3R