Cetoterapia: cortar carboidratos para tratar o câncer.

Resumo

Intervenções dietéticas são promissoras em tratamentos de câncer. No entanto, a aplicação clínica tem sido limitada pela falta de compreensão mecanicista dos efeitos metabólicos. Nesta edição, Yang et al. use modelos de camundongos e rastreamento de isótopos para demonstrar que a dieta cetogênica induz estresse redutor e prepara tumores pancreáticos para quimioterapia.

Texto principal

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é uma doença mortal com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de apenas 11%. Poucas opções de tratamento estão disponíveis para os pacientes, e os regimes de quimioterapia e cirurgia padrão são muitas vezes ineficazes. Além disso, terapias direcionadas e terapias baseadas no sistema imunológico ainda não são promissoras nesta doença. Portanto, descobrir novas vulnerabilidades downstream no PDAC é uma área ativa de pesquisa e descoberta.

Os programas metabólicos são reprogramados no PDAC para promover e sustentar a proliferação aberrante. Estudos pré-clínicos direcionados a vícios metabólicos revelaram que isso pode privar o PDAC de energia e nutrientes essenciais. Além disso, o metabolismo do PDAC é influenciado pelo ambiente. Assim, alterar o metabolismo do hospedeiro pode impactar diretamente os tumores. Por esta razão, as intervenções dietéticas têm recebido considerável atenção.

A dieta cetogênica, composta por muito baixo teor de carboidratos, baixa proteína e alto teor de gordura, mostrou-se promissora em melhorar o tratamento e a sobrevivência do câncer, tanto em modelos de camundongos quanto em ensaios clínicos em humanos. A dieta cetogênica suprime a disponibilidade de glicose para os tumores e reduz o crescimento do câncer estimulado pela insulina. No PDAC, um estudo anterior ilustrou que a dieta cetogênica aumentou drasticamente a eficácia das terapias direcionadas ao PI3K, diminuindo a insulina circulante. A dieta cetogênica também induz cetose sistêmica, na qual gordura e proteína são metabolizadas no lugar da glicose, e os corpos cetônicos são fornecidos pelo fígado como combustíveis metabólicos sistêmicos. De fato, estudos sugerem que níveis elevados de corpos cetônicos podem ter um efeito antitumoral direto ao promover o estresse redutor8e inibindo os desacetilatos de histonas. Com base nessas descobertas, nesta edição da Med , Yang et al. descobriram que o estresse redutor imposto pela dieta cetogênica torna os modelos de camundongo pré-clínicos de PDAC vulneráveis ​​à quimioterapia.

O metabolismo de nutrientes produz energia na forma de elétrons, que são transportados pelo aceptor de elétrons NAD+ em sua forma reduzida NADH. Quando a geração de NADH supera as demandas bioenergéticas, o acúmulo de feedback de NADH inibe o metabolismo e pode levar ao “estresse redutor”. Portanto, as células tumorais ativam vias de tamponamento redox para limitar os efeitos inibitórios do crescimento de uma alta relação NADH/NAD+, que, além de inibir o metabolismo, também pode gerar níveis tóxicos de espécies reativas de oxigênio (ERO). Por exemplo, a oxidação da glicose via glicólise produz piruvato e NADH. Essas moléculas podem ser convertidas reversivelmente em lactato e NAD+ para permitir a continuidade da glicólise. De fato, dada a reversibilidade do piruvato↔lactato, os níveis circulantes são importantes para o tamponamento redox celular.

Uma consequência da dieta cetogênica são os altos níveis de corpos cetônicos, incluindo outro par redox circulante, 3-hidroxibutuirato (3HB) e acetoacetato. 3HB é o doador de elétrons e acetoacetato o aceptor de elétrons ( Figura 1 ). Yang e colegas perguntaram se o 3HB e o acetoacetato podem funcionar como um tampão redox semelhante ao lactato e ao piruvato. Para fazer isso, os autores empregaram estudos de infusão de isótopos-rastreadores em camundongos saudáveis ​​e camundongos com pedaços de tecido de aloenxerto de flanco derivados de camundongos KPC ( Kras LSL-G12D/+ ; Trp53 R127H/+ ; Pdx1-Cre), um modelo de camundongo PDAC espontâneo. A confirmação com traçado de hidreto de lactato mostra que o lactato entra nos tecidos e tumores onde sofre reações redox intercambiáveis ​​e reversíveis com o piruvato. Em contraste, usando rastreamento de hidreto de 3HB, os autores descobriram que 3HB e acetoacetato não contribuem para a troca intracelular e tamponamento redox. Em vez disso, os autores demonstram que o 3HB é uma fonte de combustível para tumores, conforme determinado pela marcação de acetoacetato, intermediários do ciclo TCA e glutamato. Imagens de espectrometria de massa de tumores marcados isotopicamente confirmaram que camundongos alimentados com dieta cetogênica exibiram oxidação elevada de 3HB, especialmente em áreas fibróticas. É importante ressaltar que o catabolismo unidirecional do 3HB resultou em altos níveis de NADH. Adicionalmente, experimentos de marcação de isótopos de carbono de glicose revelaram que a dieta cetogênica suprimiu a glicólise tumoral. No geral, esses experimentos indicam que a dieta cetogênica induz uma mudança da glicose para a oxidação de 3HB e um aumento subsequente no estresse redutor.

Figura 1 A dieta cetogênica prepara as células cancerígenas para o tratamento quimioterápico por meio do estresse redutor 

Yang et ai. Em seguida, questionou se a dieta cetogênica aumentava os efeitos inibitórios do crescimento da quimioterapia (gemcitabina, nab-paclitaxel, cisplatina) em camundongos portadores de tumores de aloenxerto KPC. Enquanto a dieta sozinha não teve efeito no crescimento ou sobrevivência do tumor, a dieta cetogênica com quimioterapia quase triplicou a sobrevivência. Essa descoberta foi reproduzida no modelo KPC autóctone de PDAC, que recapitula a biologia do tumor humano e é notoriamente o modelo de camundongo menos responsivo à quimioterapia. Os autores usaram espectrometria de massa para verificar que a quimioterapia isolada e a dieta cetogênica com quimioterapia aumentaram as relações NADH/NAD tumoral. Além disso, os tumores com a maior relação NADH/NAD regrediram. A dieta com quimioterapia também diminuiu a glutationa e o NADPH do tumor, que ajudam a amortecer as EROs, e aumentou a peroxidação lipídica, outro marcador de estresse redutor.

Coletivamente, esses dados sugerem que a dieta cetogênica resulta em níveis sistêmicos elevados de 3HB, que é usado pelo PDAC quando a disponibilidade de glicose é reduzida. A oxidação do 3HB leva ao aumento do NADH intracelular que não pode ser resolvido através do tamponamento redox pelo 3HB/acetoacetato sistêmico. Isso prepara as células PDAC para tratamento com quimioterapia, exacerbando ainda mais o acúmulo de NADH e levando a citotoxicidade e regressão tumoral (Figura 1).

O estudo de Yang et al. contribui com resultados novos e clinicamente acionáveis ​​para o campo do metabolismo do câncer. De fato, os autores iniciaram um ensaio clínico testando a combinação de quimioterapia e dieta cetogênica em câncer de pâncreas metastático (NCT04631445). Além disso, este estudo também fez várias descobertas que exigem uma busca futura. Primeiro, várias linhas de evidência indicam que a dieta cetogênica influenciou a composição e crosstalk dentro do microambiente tumoral. Por exemplo, os autores mostram que o fenótipo central é independente do sistema imunológico adaptativo, mas assinaturas pró-inflamatórias são observadas em tumores de animais em dieta cetogênica, e respostas de longo prazo são observadas apenas em animais com sistema imunológico intacto. Dada a importância da disponibilidade de glicose nas células T antitumorais,10a mudança no perfil de combustível afeta seletivamente as células cancerígenas ou os corpos cetônicos podem apoiar as funções das células T antitumorais? Além disso, a dieta cetogênica induziu fibrose tumoral e as áreas fibróticas de um tumor têm maior fluxo de 3HB no ciclo do TCA. Esses resultados sugerem um papel para 3HB na mediação de fibrose e inflamação. Estudos futuros podem investigar como as fontes de combustível circulantes alteradas afetam a resposta imune antitumoral, e isso pode apresentar uma justificativa convincente para dieta e quimioterapia em conjunto com imunoterapia. Em segundo lugar, os autores descobriram que a dieta cetogênica diminuiu a glicólise tumoral, o que foi sugerido para mediar a resistência terapêutica no PDAC. Será interessante discernir que papel isso tem no fenótipo cetogênico e se pode ser ainda mais aproveitado. De fato, as células cancerosas são altamente adaptáveis, como é evidente pelo fracasso de vários inibidores metabólicos promissores em ensaios clínicos. Em consonância com os resultados de Yang et al., talvez terapias combinatórias envolvendo dieta forneçam o contexto para cumprir o potencial dos inibidores metabólicos, bem como aumentar a atividade das estratégias terapêuticas convencionais.

Fonte: https://bit.ly/3wPlbdu