Compreendendo a vitamina B12.

A vitamina B12 (B12) foi descoberta em 1948 por Smith como um fator antipernicioso. A B12 tem a maior e mais complexa estrutura química de todas as vitaminas. Foi chamada de cobalamina porque contém o raro elemento cobalto em sua estrutura química. A cobalamina pertence a um grupo de compostos contendo cobalto, conhecidos como corrinóides, que contêm um anel de corrina específico. Ao contrário dos análogos de B12 que são inativos em humanos, as formas ativas de B12 têm 3 moléculas distintas: aminopropanol, açúcar (por exemplo, ribose) e um nucleotídeo ligado aos núcleos da corrina. Metilcobalamina e adenosilcobalamina são 2 formas biologicamente ativas de B12. Outras formas, como hidroxocobalamina (ou aquacobalamina) e cianocobalamina, devem ser metabolizadas em qualquer uma das 2 formas ativas para serem utilizadas em células humanas. Um grupo R específico ligado ao elemento cobalto é o que diferencia essas formas de B12 quimicamente.

Função

B12 (metilcobalamina) é uma coenzima envolvida na transferência de um grupo metil em uma reação que requer metionina sintetase que converte homocisteína em metionina. B12 (adenosilcobalamina) também é essencial na conversão de Lmetilmalonil-coenzima A (CoA) em succinil-CoA, um resultado de uma ação de outra enzima metilmalonil-CoA mutase. Na primeira reação, B12 ativa o folato, que é essencial na síntese de DNA e, portanto, afeta a síntese de ácido nucleico (DNA). Visto que a metionina é necessária para a síntese de mielina, um revestimento das vias nervosas, a deficiência de B12 pode resultar em síntese, manutenção e reparo inadequados de mielina e pode prejudicar a transmissão nervosa. A metilmalonil-CoA mutase é especialmente ativa na mitocôndria, a unidade de produção de energia das células. Outras funções da B12 incluem eritropoiese e síntese de outras células hematológicas.

Digestão e Absorção

B12 é apenas sintetizada por microorganismos. B12 não é encontrada em alimentos de origem vegetal. É, entretanto, encontrada em carnes e alimentos de origem animal, incluindo laticínios e ovos. Nos alimentos, a B12 está ligada a proteínas conhecidas como proteínas-R ou ligantes-R. Para que a B12 seja absorvida, a ligação peptídica que liga a B12 ao carreador da proteína deve ser quebrada. O processo de digestão e absorção ocorre em alguns estágios e requer a síntese adequada de ácido clorídrico, proteases e um fator intrínseco (FI), uma glicoproteína secretada pelas células parietais do estômago. A B12 é liberada dos ligantes R encontrados nos alimentos pela ação da pepsina, uma enzima secretada no estômago. Esta enzima é secretada como pepsinogênio e é ativada pelo ácido clorídrico. Uma vez liberada, a B12 se liga a ligantes R (também conhecidos como haptocorrinas) secretados com a saliva. Ligado a esses ligantes R, B12 viaja para o intestino delgado, onde as proteases pancreáticas digerem os ligantes R, permitindo que a B12 seja absorvida pelo FI, formando o complexo IF-B12 (ou IF-Cbl).

Existem 2 mecanismos separados de absorção de B12 na corrente sanguínea. A primeira é uma endocitose mediada por receptor que ocorre no íleo distal. O receptor IF-Cbl é expresso apenas no íleo distal dos intestinos. Uma vez dentro dos enterócitos, a B12 é liberada do FI e então se liga à proteína holo-transcobalamina II (TCII), uma proteína carreadora sintetizada no endotílio microvascular das vilosidades ileais. As membranas celulares internalizam o complexo TCII-Cbl por um processo conhecido como endocitose. O segundo mecanismo de absorção de B12 foi referido como o mecanismo farmacológico de massação. Na presença de grandes quantidades de B12, como no caso da ingestão de suplementos de B12, cerca de 1% ou menos da vitamina B12 livre é absorvida por difusão através o íleo epitelial. Este processo não requer FI e ignora os receptores IF-Cbl.

Recomendação

A dose alimentar recomendada (RDA) de B12 para adultos emitida pelo Institute of Medicine é de 2,4 µg / d. A quantidade diária realmente necessária para manter um nível sérico adequado para promover a eritropoiese e outras funções hematológicas é consideravelmente menor, mas esta recomendação assume uma taxa de absorção de 50% de B12 da quantidade ingerida com alimentos. A RDA emitida pelo Institute of Medicine é consistente com as recomendações de outras organizações. Por exemplo, a Organização Mundial da Saúde recomenda uma ingestão de 1,9 µg / d, a União Europeia, 3 µg / d, e o Conselho Nacional de Pesquisa, 2 µg / d. A ingestão de doses relativamente altas de B12 não parece ser associado a quaisquer problemas de saúde prejudiciais. Assim, o Instituto de Medicina afirma que não há evidências científicas suficientes para definir um nível de ingestão superior tolerável para B12.

Fontes alimentares e biodisponibilidade de B12

B12 em alimentos vem em várias formas, incluindo adenosilcobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, cianocobalamina e sulfitocobalamina. Adenosilcobalamina e hidroxocobalamina são as fontes predominantes nos alimentos. A hidroxocobalamina e a metilcobalamina são melhor absorvidas do que as outras formas. Embora a B12 seja encontrada naturalmente apenas em carnes e alimentos de origem animal, alguns alimentos que se acredita serem feitos exclusivamente de vegetais (por exemplo, cereais, pães, tortas e até biscoitos) contêm quantidades muito pequenas de B12 devido à contaminação durante o processamento, adição de pequenas quantidades de ingredientes derivados de produtos de origem animal, como sólidos do leite, ou fortificação. No entanto, a quantidade de B12 na maioria desses alimentos, exceto alimentos fortificados com esta vitamina, é insignificante. As maiores quantidades de B12 são encontradas em carnes de órgãos, como fígado e amêijoas. O conteúdo de B12 no fígado varia de cerca de 3,3 µg no fígado de frango inteiro a mais de 70 µg em 3 onças de fígado bovino. A maioria das outras carnes contém entre 1 e 3 µg de B12 por 3 onças. A biodisponibilidade de B12 da carne varia de 10% no fígado a até 90% nos hambúrgueres de carneiro cozidos moídos. A biodisponibilidade depende da quantidade de carnes ingeridas. O conteúdo de B12 dos peixes varia de 3,0 a 8,9 µg / 100 g (cerca de 3,5 oz). Uma das melhores fontes de B12 dos peixes parece ser o músculo escuro do gaiado (159 µg / 100 g). O leite contém entre 0,3 e 0,4 µg de B12 / 100 g. A taxa de absorção de B12 do leite é de cerca de 65%. B12 pode ser destruída pelo calor. Leite fervente pode destruir 30% a 50% de B12, dependendo da duração do cozimento, e a pasteurização destrói 5% a 10% de B12. O teor de B12 de produtos lácteos, como queijo ou queijo cottage, varia entre 20% e 60% do leite.2 O teor de B12 do ovo inteiro está entre 0,9 e 1,4 µg / 100 g. A maior parte da B12 em um ovo é encontrada na gema. A biodisponibilidade de B12 dos ovos depende do método de preparação (por exemplo, ovo mexido, ovo cozido) variando de menos de 4% a um pouco mais de 9% .

Suplementos e alimentos fortificados

A B12 está amplamente disponível como suplementos em farmácias e lojas de alimentos naturais nos Estados Unidos, principalmente como cianocobalamina. Outras formas dessa vitamina, como metilcobalamina e hidroxocobalamina, também podem ser encontradas. A dose de cianocobalamina em suplementos varia de 100 a 5000 µg. Nos Estados Unidos, muitos alimentos são fortificados com B12. Isso inclui cereais como Kellogg’s Special K, Flocos de Farelo de Trigo, Total, Total Raisin Bran, All Bran Original, leite de soja e análogos de carne de soja, como MorningstarFarms Burger Crumbles. Esses alimentos contêm de menos do que 200% da RDA para B12. Além disso, 1 colher de sopa de fermento nutricional contém 100% ou mais da RDA de B12.

B12 sintetizado por bactérias no intestino delgado

Embora uma equipe de pesquisadores liderada por Albert tenha descoberto que lactobacilos, estreptococos, bacteroides e outras bactérias entéricas produzem algum B12, essa quantidade não parece ser adequada para manter o status de B12 necessário em humanos. Além disso, esses pesquisadores usaram ensaios microbiológicos na avaliação da síntese de B12 e este método mede tanto a B12 ativa quanto os análogos de B12 inativos. Assim, é impossível saber quanto dos corrinóides isolados era a cobalamina ativa.

Algas como fonte de B12

Embora no passado se acreditasse que algas como espirulina, nori ou kombu continham B12, Herbert mostrou não apenas que elas contêm quase exclusivamente análogos inativos de B12, mas também que podem interferir na absorção e metabolismo das formas ativas de B12 e, portanto, pode contribuir para o desenvolvimento da deficiência de B12.

Avaliação do status B12

Existem várias técnicas de avaliação de B12, como B12 sérico ou plasmático, TCII, homocisteína (tHcy), soro ou ácido metilmalônico urinário (MMA) e volume corpuscular médio (VCM). Cada técnica de avaliação tem vários níveis de precisão em termos de diagnóstico de depleção ou deficiência de B12. Soro ou plasma B12 e TCII são medidas diretas de B12, e tHcy e MMA são metabólitos afetados pelo estado de B12. O MCV é uma avaliação do volume dos eritrócitos. TCII e MMA são os mais precisos, enquanto B12 e MCV séricos ou plasmáticos não são confiáveis. TCII pode ser usado para avaliar a depleção de B12, enquanto MMA indica deficiência de B12.15 Ensaio microbiológico usado para medir o nível de B12 sérico, embora comumente usado, é especialmente não confiável porque mede ambas as formas ativas de B12 junto com análogos de B12 inativos.

De acordo com Herbert, níveis séricos baixos de B12 são indicadores relativamente tardios de deficiência de B12, enquanto TCII indica depleção precoce de B12. O nível de B12 no soro ou plasma inclui B12 em circulação total de todos os portadores de B12, incluindo TCII e haptocorrina. A qualquer momento, pelo menos 80% da vitamina B12 está ligada à haptocorrina. Os valores de Haptocorrina refletem os estoques corporais de B12, incluindo B12 armazenado no fígado. Segundo Herbert, todas as células possuem receptores para TCII enquanto apenas o fígado possui receptores para haptocorrina. Assim, a depleção de B12 em algumas células pode se desenvolver antes que as células hepáticas sejam esgotadas e antes que o nível de B12 no soro mostre um valor subnormal. A avaliação sérica pode não mostrar valores baixos até que os estoques hepáticos sejam reduzidos, o que consequentemente afetará os valores da haptocorrina B12. Haptocorrina tem meia-vida de aproximadamente 240 horas enquanto TCII apenas 6 minutos. Pelas razões mencionadas acima, TCII é considerado mais útil na detecção precoce de depleção de B12. Assim, o uso de TCII em vez da avaliação de B12 sérica ajudará na detecção de depleção de B12 antes que os estoques de B12 do fígado se esgotem.

É geralmente aceito que um nível de B12 sérico inferior a 200 pg / mL (150 pmol / L) é considerado deficiência de B12. No entanto, muitas pessoas apresentam sintomas de deficiência de B12 com níveis mais elevados de B12 no soro. Herbert sugeriu o uso de <300 pg / mL (222 pmol / L) como valor de corte para deficiência. Um valor de <35 pmol / L é mais frequentemente usado ao avaliar o status de B12 com TCII.

O ácido metilmalônico e a tHcy são elevados quando o status de B12 está comprometido. Ambos os metabólitos são considerados sinais precoces de deficiência bioquímica de B12. A tHcy elevada (> 12 µmol / L) também pode indicar deficiência de folato ou piridoxina. Portanto, testes adicionais devem ser feitos para determinar o status de B12. O MMA é considerado uma das avaliações mais confiáveis ​​de B12. O Institute of Medicine definiu o valor normal de MMA na urina como 0,58 a 3,56 µmol / mmol creatinina. Foram usados ​​diferentes valores de corte para MMA sérico, incluindo 210, 260, 271, 370 e superior. MMA é um marcador especialmente sensível de Deficiência de B12; entretanto, o MMA e, em menor grau, o tHcy são afetados pela função renal e, portanto, em pacientes com insuficiência renal, usá-los para avaliar o estado de B12 pode ser impreciso.

O MCV normal está entre 80 e 96 fL. Valores mais altos indicam anemia megaloblástica. O MCV é afetado não apenas pelo nível de B12, mas também pelo status de ferro e folato. A deficiência de ferro causa eritrócitos microcíticos e, portanto, diminui o MCV, enquanto a deficiência de folato causa eritrócitos megaloblásticos. É por isso que a avaliação do MCV também não é confiável para avaliar o status de B12, porque também reflete o status de folato e / ou ferro. Além disso, os valores de MCV podem ser normais com alta ingestão de folato, mesmo na presença de deficiência de B12.

Vários pesquisadores sugeriram o uso de mais de um método de avaliação, como TCII e MMA ou tHcy e MMA para avaliar o status de B12. Embora o MMA seja considerado o marcador mais sensível do estado de B12, também é o mais caro e isso o torna menos atraente para o uso clínico do que TCII ou tHcy.16

Deficiência

Embora se pensasse que a deficiência de B12 é rara e improvável de se desenvolver, exceto em vegetarianos estritos, estudos realizados nas últimas décadas mostraram que essa visão foi baseada na suposição incorreta de que leva muitos anos para que a deficiência se desenvolva. Esses estudos mostraram que as deficiências de vitamina B12 são comuns em países em desenvolvimento e mais ricos. A deficiência é particularmente alta entre idosos e vegetarianos, mas também é prevalente entre mulheres grávidas e crianças, especialmente em países menos desenvolvidos. Estudos mostraram que a deficiência de B12 é comum entre pessoas de ascendência europeia e africana, subcontinente indiano, América Central e América do Sul. Na Ásia, a deficiência de B12 é menos prevalente, exceto em vegetarianos.

A deficiência de B12 pode ocorrer como resultado de má absorção devido a uma condição gastrointestinal, ingestão inadequada, falta de síntese de TCII, um defeito genético de metilmalonil coenzima A mutase ou envenenamento por óxido nitroso. A má absorção pode ter 2 causas primárias: incapacidade inadequada ou completa de síntese de FI e / ou síntese inadequada ou síntese de ácido clorídrico fraco, essencial na ativação do pepsinogênio em pepsina que digere as proteínas R da dieta. Embora a má absorção devido às condições listadas acima seja mais prevalente entre os idosos, pode ocorrer em qualquer idade entre pessoas que foram submetidas a gastrectomia, como na úlcera, bypass gástrico para obesidade, pacientes com doença celíaca, doença de Crohn e aqueles que recebem quimioterapia. A deficiência devido à ingestão inadequada foi relatada em vegetarianos estritos, lactoovo-vegetarianos, pessoas que seguem uma dieta macrobiótica, aqueles que seguem alguma forma de dieta com alimentos crus, crianças com distúrbios regulares no comportamento alimentar, especialmente associados a aumento da demanda metabólica, e alcoólatras. Além disso, a deficiência leve de B12 é comum em muitos países com consumo relativamente baixo de carne e produtos de origem animal, como Guatemala, México ou Venezuela.

A taxa de deficiência de B12 relatada em estudos depende muito de vários fatores, incluindo o método de avaliação e pontos de corte usados. A prevalência de deficiência pode ter sido subestimada em estudos que usaram avaliação de B12 sérica pelo motivo descrito anteriormente. De acordo com os dados do National Health and Nutrition Examination Survey relatados por Pfeiffer et al, 22 7% da população dos EUA com 3 anos ou mais tem MMA elevado (> 370 nmol / L). A taxa de deficiência de B12 entre idosos (> 60 anos) latinos da Califórnia que participaram do estudo SALSA foi de 27,6% e outros 40,3% tinham status marginal de B12.23 Vinte e três por cento dos idosos da Geórgia foram diagnosticados com deficiência de B12 em um estudo liderado por Johnson24 (MMA> 271 nmol / L).



Usando MMA como o indicador do estado de B12, a deficiência de B12 foi relatada entre 55% a pouco mais de 85% em crianças que aderem a dietas macrobióticas (deficiência definida como> 430 nmol / L), 41% dos adolescentes anteriormente em dieta macrobiótica (deficiência definida como> 290 nmol / L), 31% dos adultos lacto-ovo-vegetarianos que tomavam suplementos (deficiência definida como> 260 nmol / L), 47% das mulheres vegetarianas chinesas de 55 anos ou mais (deficiência definida como> 0,4 µmol / L), e 68% entre monges budistas e taoístas que vivem em Hong Kong (deficiência definida como> 0,4 ​​µmol / L) . Deficiência entre ovo-lacto-vegetarianos e veganos da Alemanha e da Holanda estava entre 68% e 90% .25-29 A deficiência de vitamina B12 é relativamente alta entre as pessoas no mundo em desenvolvimento, como os países da América do Sul com consumo relativamente baixo de carne e produtos animais. Alguns estudos mostraram uma taxa de deficiência de 50% ou superior.

Em casos raros, a deficiência também pode ocorrer por falta ou síntese inadequada de TCII. TCII é a proteína transportadora de B12 para todas as células do corpo, incluindo o transporte de B12 dos intestinos através da veia porta. Além disso, em casos ainda mais raros, um defeito genético da metilmalonil coenzima A mutase, essencial na degradação de alguns aminoácidos, é a causa da deficiência. Além disso, todas as pessoas que se submetem a uma cirurgia sob anestesia devem ser rastreadas para deficiência de B12, porque o óxido nitroso causa oxidação irreversível do cobalto, desativando o B12.

Os sintomas de deficiência de B12 podem ser agrupados em várias categorias, incluindo hematológicas, neurológicas e psiquiátricas. Os sintomas específicos de deficiência de B12 em cada uma das categorias acima estão listados na Tabela 1. Embora a descrição dos sintomas de deficiência de B12 tenha sido amplamente publicada, a deficiência de B12 é frequentemente mal diagnosticada. Isso ocorre porque esses sintomas imitam os sintomas de outras condições de saúde, como doença de Alzheimer, compressão da medula espinhal, esclerose lateral amiotrófica, neuropatia periférica diabética, neuropatia periférica alcoólica e insuficiência cardíaca congestiva. Os sintomas clássicos de deficiência de B12 incluem síntese de grandes, eritrócitos imaturos de forma oblonga (megaloblastos) e deterioração da mielina nos sistemas nervosos central e periférico. A anemia megaloblástica leva a sintomas como fraqueza, fadiga, tontura, taquicardia, angina e pele pálida. No entanto, altas ingestões de folato e a anemia por deficiência de ferro pode mascarar os sintomas megaloblásticos, tornando a avaliação do volume dos eritrócitos uma ferramenta de avaliação não confiável para o estado de B12. A deterioração da mielina pode progredir para degeneração axonal e até morte axonal, o que leva à neuropatia.

Toxicidade

A hidroxocobalamina, administrada em altas doses, foi associada a um efeito dermatológico semelhante ao da acne. A cianocobalamina não apresenta associação semelhante. Foi levantada a hipótese de que o efeito dermatológico observado após a ingestão de hidroxocobalamina foi devido a produtos de degradação da hidroxocobalamina em vez da própria hidroxocobalamina. Um efeito de promoção de tumor de altas doses de B12 foi sugerido com base em estudos em ratos. No entanto, nem carcinogênico nem mutagênico. Os efeitos da B12 foram confirmados em estudos humanos, mesmo quando megadoses de B12 foram usadas por um longo tempo. Nenhum sintoma de toxicidade foi relatado entre pacientes com anemia perniciosa, pacientes em diálise e pacientes geriátricos. Mesmo em estudos onde uma dose de 1000 a 2000 vezes maior que a RDA por vários meses a alguns anos foi usada, nenhum sintoma de toxicidade foi relatado. Assim, é comumente aceito a crença de que B12 não parece ter qualquer efeitos colaterais tóxicos, mesmo quando megadoses de B12 são usadas como suplementos, em administrações parenterais ou em injeções.

Discussão

A deficiência de B12 é uma deficiência nutricional prevalente resultante de uma variedade de fatores, incluindo ingestão e absorção inadequadas. Nos Estados Unidos, para prevenir a deficiência de B12, recomenda-se que pessoas com 50 anos ou mais tomem suplementos desta vitamina, conforme declarado no documento Dietary Guidelines for Americans. É, entretanto, razoável supor que a maioria das pessoas nesta faixa etária não sabe que deve tomar suplementos de B12. Além disso, embora alguns vegetarianos possam estar cientes do risco, muitos não suplementam B12 por uma variedade de razões, incluindo equívocos comuns, como o de que uma deficiência se desenvolve apenas em vegetarianos estritos após muitos anos seguindo tal dieta. Na verdade, o a popularidade desse equívoco não é exclusiva de alguns vegetarianos. Foi disseminado em algumas publicações científicas e até mesmo em uma declaração publicada no site da Biblioteca Nacional de Medicina. A deficiência de B12 é generalizada e está associada a muitos resultados adversos à saúde, de leves, como esquecimento e falta de energia, a graves, como perda do olfato, defeitos do tubo neural, esclerose múltipla, doença de Alzheimer e incapacidade para o trabalho.

Embora a ingestão de um suplemento de B12 tenha se mostrado eficaz na prevenção e no tratamento da deficiência de B12, há pouco esforço por parte dos funcionários de saúde pública para promover seu uso. Além disso, como já foi indicado, alguns grupos de vegetarianos resistem a tomar suplementos de B12. Além disso, a experiência com a promoção do uso de suplementos contendo ácido fólico para prevenir defeitos do tubo neural mostrou que as campanhas de promoção são amplamente ineficazes. Muitos anos desde que tal recomendação foi emitida pela primeira vez pelo Centro de Controle e Prevenção de Doenças, as mulheres ainda não têm certeza de qual é o melhor momento para usá-los, a dose e a forma de ácido fólico. Essa experiência indica que pode levar muito tempo para aumentar a conscientização sobre a prevalência da deficiência de B12 e quaisquer esforços para combater esta epidemia podem ser ineficazes .

Alguns cientistas propuseram fortificação da farinha com B12. A fortificação da farinha com ácido fólico contribuiu para o aumento do teor de ácido fólico das hemácias, diminuição da homocisteína total e, consequentemente, redução das taxas de defeitos do tubo neural. É razoável supor que esta medida preventiva teria o mesmo efeito em termos de redução da deficiência de B12 e seus sintomas associados. Oakley e Tulchinsky sugeriram que os sintomas de deficiência de B12 desapareceriam se a fortificação obrigatória da farinha com B12 fosse implementada na Europa. No entanto, os benefícios de fortificar produtos como farinha com B12 só podem ser alcançados se a dose adequada de B12 for usada. Diferentes doses de fortificação com B12 foram propostas, incluindo 1, 10 e 20 µg por 100 g de farinha. Embora essas doses propostas variem de cerca de 50% da RDA dos EUA a quase 9 vezes maior do que a RDA, apenas cerca de 1% da forma cristalina de B12 pode ser absorvida. Carmel sugeriu que a fortificação da farinha com apenas 1 a 10 µg será ineficaz na prevenção da deficiência de B12 entre os grupos mais vulneráveis, como os idosos. Na verdade, Carmel sugeriu que se a ingestão total de B12 for inferior a 100 µg em idosos, isso não impediria a deficiência nem reporia os estoques de B12 do corpo. Assim, para o melhor benefício, a farinha teria que ser fortificada com uma dose de 100 µg ou superior por 100 g. A cianocobalamina é a mais estável de todas as formas de B12 e, portanto, é a melhor candidata para uso na fortificação.

Fonte: https://bit.ly/3mes7do