O que é uma tempestade de citocinas?

Uma reação imune hiperativa parece estar ligada aos casos mais graves de pandemia de Covid-19. Aqui está o que acontece.

Por Amber Dance,

Como os casos da Covid-19 enchem os hospitais, entre os mais doentes e com maior probabilidade de morrer, estão aqueles cujos corpos reagem de maneira catastrófica e marcante. As células imunes inundam e atacam os pulmões que deveriam proteger. Vazamento de vasos sanguíneos; o próprio sangue coagula. A pressão sanguínea cai e os órgãos começam a falhar.

Tais casos, médicos e cientistas acreditam cada vez mais, são devidos a um sistema imunológico com resposta exagerada — de modo que prejudica em vez de ajudar.

Normalmente, quando o corpo humano encontra um germe, o sistema imunológico ataca o invasor e depois se retira. Mas, às vezes, esse exército ordenado de células que empunham armas moleculares fica fora de controle, transformando-se de soldados obedientes em uma multidão indisciplinada, com tochas e foices. Embora existam testes e tratamentos que possam ajudar a identificar e reprimir essa insurreição, é muito cedo para ter certeza do melhor curso de terapia para aqueles que sofrem uma tempestade devido à Covid-19.

As variantes dessa reação imune hiperativa ocorrem em uma variedade de condições, desencadeadas por infecção, genes defeituosos ou distúrbios autoimunes, nos quais o corpo pensa que seus próprios tecidos são invasores. Todos se enquadram no termo geral "tempestade de citocinas", nomeado porque substâncias chamadas citocinas agitam a corrente sanguínea. Essas pequenas proteínas — existem dezenas — são os mensageiros do exército imunológico, transitando entre as células com vários efeitos: alguns pedem mais atividade imunológica; alguns pedem menos.

Aqui está o que os cientistas sabem sobre tempestades de citocinas e o papel que elas desempenham na Covid-19.

Tempestade crescente

Quando as citocinas que aumentam a atividade imunológica se tornam muito abundantes, o sistema imunológico pode não ser capaz de parar a si próprio. As células imunológicas se espalham para além das partes do corpo infectadas e começam a atacar tecidos saudáveis, devorando glóbulos vermelhos e brancos e danificando o fígado. As paredes dos vasos sanguíneos se abrem para permitir que as células imunes entrem nos tecidos circundantes, mas os vasos ficam tão vazados que os pulmões podem se encher de líquido e a pressão sanguínea cai. Coágulos sanguíneos surgem em todo o corpo, bloqueando ainda mais o fluxo sanguíneo. Quando os órgãos não recebem sangue suficiente, uma pessoa pode entrar em choque, correndo o risco de danificar permanentemente os órgãos ou morrer.

A maioria dos pacientes que sofrem uma tempestade terá febre e cerca da metade terá algum tipo de sintoma do sistema nervoso, como dor de cabeça, convulsões ou até coma, diz Randy Cron, um reumatologista e imunologista pediátrico na Universidade do Alabama em Birmingham e coeditor do livro de 2019 Cytokine Storm Syndrome. "Eles tendem a ser mais doentes do que você espera", diz ele.

Agora, os médicos estão começando a entender as tempestades de citocinas e como tratá-las, acrescenta ele. Embora não exista um teste de diagnóstico à prova de falhas, há sinais de que uma tempestade pode estar ocorrendo. Por exemplo, os níveis sanguíneos da proteína ferritina podem subir, assim como as concentrações sanguíneas da proteína C reativa do indicador de inflamação, produzida pelo fígado.

Tempestade de citocinas na Covid-19

As primeiras dicas de que casos graves de Covid-19 incluíam uma tempestade de citocinas saíram de hospitais chineses perto do epicentro do surto. Os médicos de Wuhan, em um estudo de 29 pacientes, relataram que níveis mais altos das citocinas IL-2R e IL-6 foram encontrados em infecções mais graves por Covid-19.

A IL-6 também foi um indicador precoce de uma condição semelhante a uma tempestade de citocinas em uma análise de 11 pacientes realizada por médicos em Guangdong. Outra equipe, analisando 150 casos em Wuhan, descobriu que uma série de indicadores moleculares para uma tempestade de citocinas — incluindo IL-6, PCR e ferritina — eram mais altos naqueles que morreram do que naqueles que sobreviveram.

E os imunologistas de Hefei relataram resultados semelhantes entre os pacientes que morreram, além de altos níveis de células imunológicas ativas e prejudiciais, expelindo citocinas perigosas no sangue de pacientes do Covid-19 que necessitaram de tratamento intensivo.

Tempestades de citocinas também estão acontecendo entre os pacientes nos EUA. "Eu já vi muito disso", diz Roberto Caricchio, chefe de reumatologia da Temple University, na Filadélfia. Dados precisos ainda não foram divulgados, mas ele diz que uma "fração considerável" — talvez 20 a 30% — dos pacientes com casos graves e sintomas nos pulmões apresenta sinais de uma tempestade de citocinas.

A imagem ainda está se juntando. "Covid é — talvez — uma tempestade de citocinas relativamente única", diz Cron. As taxas de coagulação do sangue parecem ir além daquelas frequentemente observadas em outras condições de tempestade, mas os níveis de ferritina não atingem os mesmos níveis altíssimos. Na Covid-19, os médicos podem observar células imunológicas atacando os pulmões tão cedo e com tanta severidade que se forma um tipo de tecido cicatricial chamado fibrose. "Parece acontecer muito rapidamente com esse vírus".

Esta não é a primeira vez que uma tempestade de citocinas é associada a uma pandemia. Os cientistas suspeitam que tempestades de citocinas tenham causado muitas das mortes na pandemia de gripe de 1918 e no surto de SARS em 2003, um vírus relacionado ao que causa a Covid-19.

Mais recentemente, Cron e colegas analisaram 16 casos fatais, entre 2009 e 2014, da gripe pandêmica H1N1 "suína" — um novo vírus da gripe que surgiu em 2009 e que se tornou algo presente durante a temporada de gripe. Até quatro quintos desses pacientes atendiam aos critérios padrão para uma tempestade de citocinas. Além disso, vários tinham variantes genéticas que poderiam ter aumentado a probabilidade de reação exagerada do sistema imunológico.

Dois pacientes, por exemplo, tiveram mutações no gene PRF1 , que produz uma proteína chamada perforina. Feito por certas células do sistema imunológico, a perforina abre buracos em outras células infectadas para destruí-las. Mutações no gene da perforina impedem o processo, mas essas células imunológicas — conhecidas como células assassinas naturais — não param de tentar. "Eles continuam batendo a cabeça contra isso, secretando todas essas citocinas, e você recebe uma tempestade de citocinas", diz o colaborador do estudo Grant Schulert, reumatologista pediátrico do Cincinnati Children's Hospital Center, que coescreveu uma visão geral de um tipo de tempestade e possíveis tratamentos na Revisão Anual de Medicina .

E cinco dos pacientes examinados por Cron e colegas carregavam mutações em um gene chamado LYST, que causa defeitos no tráfego de lixo celular. Isso interrompe a atividade da perforina e impede que as células imunes respondam adequadamente aos invasores. Um punhado de outros tiveram mutações que os cientistas suspeitam que também possam influenciar a função imunológica.

É possível, diz Cron, que essas ou outras mutações semelhantes possam explicar por que cerca de 20% das pessoas obtêm uma versão grave ou crítica da Covid-19, enquanto outras apresentam sintomas mais leves ou até mesmo nenhum sintoma. Aquelas cujos genomas carregam essa mutação podem, sem saber, possuir um sistema imunológico preparado para sair do controle, para que fiquem mais doentes do que todos os outros.

"É difícil combater infecções quando o sistema imunológico está sendo destruído", diz Cron.

Domando a tempestade

A solução, então, pode ser acalmar a resposta imune violenta. Os esteroides são frequentemente a primeira escolha de tratamento. Eles agem amplamente para amortecer o sistema imunológico — mas, é claro, esse sistema é necessário em menor intensidade para combater invasores. No caso da Covid-19, ainda não está claro se os esteroides são benéficos ou prejudiciais, diz Cron.

Existem também medicamentos que interferem com citocinas específicas. Se os esteroides são uma bomba atômica, essas drogas são alvo de ataques de mísseis. A ideia é que eles deixem a boa resposta imune intacta.

Por exemplo, o anakinra (Kineret) é uma versão modificada de uma proteína humana natural que bloqueia os receptores da citocina IL-1. É aprovado pela FDA para artrite reumatoide e uma doença inflamatória multissistêmica em bebês. E o emapalumab (Gamifant), um anticorpo que sufoca a citocina interferon-gama, é aprovado para pessoas geneticamente predispostas a uma tempestade de citocinas.

Evidências iniciais, novamente da China, indicam que o anticorpo tocilizumabe (Actemra) pode ser benéfico na Covid-19. Este anticorpo obstrui o receptor da IL-6, impedindo que as células recebam a mensagem da IL-6. O tocilizumabe é normalmente usado no tratamento da artrite e no alívio de tempestades de citocinas em pacientes com câncer que recebem imunoterapia. No início de fevereiro, médicos de dois hospitais da província de Anhui o testaram em 21 pacientes com Covid-19 grave ou crítica. Febre e outros sintomas foram substancialmente reduzidos em poucos dias. Os níveis de proteína C-reativa caíram na maioria dos pacientes. Dezenove pacientes receberam alta em cerca de duas semanas.

Os pesquisadores estão iniciando vários ensaios clínicos de bloqueadores de citocinas para a Covid-19. O tocilizumabe está sendo estudado na Itália e na China; o tocilizumabe e o sarilumabe (Kevzara), outro anticorpo contra o receptor da IL-6 usado na artrite reumatoide, estão sendo testados na Dinamarca; e emapalumab e anakinra estão sendo testados na Itália.

Na Filadélfia, o hospital de Caricchio está participando de um teste de sarilumabe. Se os pacientes não quiserem correr o risco de estar no braço do placebo, os médicos também prescrevem tocilizumabe, outros tratamentos anticitocinas ou esteroides. Um paciente que teve doença pulmonar e uma tempestade de citocinas melhorou bastante no tocilizumab, diz Caricchio. É importante que os médicos desenvolvam um plano de tratamento para atacar a forte tempestade de citocinas e a infecção viral que a causou, acrescenta ele.

Mas, para que qualquer tratamento funcione, os médicos devem pegar a tempestade se formando. "O maior truque na tempestade de citocinasé apenas reconhecê-la", diz Schulert. Ele, Caricchio e Cron recomendam que todo mundo doente o suficiente para ser hospitalizado com Covid-19 faça um teste barato de ferritina no sangue. Todos os três hospitais instituíram esses testes, assim como muitos outros centros médicos acadêmicos, dizem eles.

As diretrizes provisórias dos Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças, atualizadas em 3 de abril, mencionam que altos níveis de PCR e ferritina podem estar correlacionados com doenças mais graves; As diretrizes da Organização Mundial da Saúde não mencionam marcadores para uma tempestade de citocinas.

Quanto mais cedo os médicos puderem tratar a tempestade, melhores serão os resultados, diz Cron. "Se o seu sistema imunológico está matando você, então você precisa fazer alguma coisa."

Fonte: https://bit.ly/2XqEFFm