Por Malcolm Kendrick,
No meu livro "The Clot Thickens: The enduring mystery of heart disease" e em outros posts e palestras, afirmei que o LDL não consegue atravessar o endotélio (revestimento das paredes dos vasos sanguíneos) e atingir a parede da artéria. Portanto, a ideia de que o LDL vaza da corrente sanguínea para a parede da artéria é um absurdo.
Recentemente, porém, tenho sido bombardeado com artigos e ensaios gerados por IA, afirmando que existem mecanismos claros que permitem que isso aconteça. De fato, acontece – pelo menos é o que dizem. A principal via é a transcitose.
Então, o LDL consegue penetrar na parede arterial ultrapassando a "barreira" das células endoteliais e as junções estreitas impenetráveis entre elas? Estou enganado?
O que é transcitose?
Provavelmente preciso começar explicando o que é transcitose, com o mínimo de palavras possível. Infelizmente, não são tantas assim. Com algumas outras informações básicas.
O primeiro ponto que quero destacar é que todas as células humanas controlam rigorosamente o que entra e sai delas. Se perderem esse controle, morrem quase instantaneamente. Essa é, praticamente, a definição de morte celular. Esse " controle de substâncias" ocorre até o nível atômico – a menor escala possível.
Com isso quero dizer que até mesmo íons (átomos carregados), como sódio, cloreto, potássio e cálcio, precisam passar por comportas ou canais para entrar ou sair da célula. Esse é um processo rigorosamente controlado, que requer energia celular e uma série de mecanismos complexos, incluindo moléculas mensageiras. As comportas/canais estão inseridas na membrana celular.
As moléculas de LDL são milhares de vezes maiores que um átomo. Logo, é simplesmente impossível que elas consigam entrar à força em uma célula.
Diante disso, como o LDL chega da corrente sanguínea às células endoteliais – o que claramente acontece? A resposta é que a célula produz um receptor, o receptor de LDL, que então se desloca até a membrana celular – onde se incorpora, pronto para capturar uma molécula de LDL que passe por ali. Esse sistema foi identificado pela primeira vez por Goldstein e Brown – que ganharam o Prêmio Nobel por seu trabalho nessa área.
Como funciona o receptor? De forma bem simples, a LDL possui uma proteína ligada à sua lateral, a proteína ApoB-100, que funciona como uma "chave". Essa chave é perfeitamente projetada para se encaixar na "fechadura" do receptor de LDL. Uma vez encaixada, a molécula de LDL e o receptor são então puxados para dentro da célula por meio de um processo conhecido como endocitose.
Em essência, a membrana celular envolve o complexo LDL/receptor, formando uma pequena esfera de lipoproteína. Uma vez dentro da célula, a esfera se rompe, liberando seu conteúdo – incluindo colesterol e gordura(s). E algumas outras substâncias.
O próximo passo é que o próprio receptor de LDL é – frequentemente, mas nem sempre – degradado por uma enzima chamada – acredite se quiser – proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). Se o receptor não for desintegrado por essa enzima, ele retorna à membrana celular, pronto para se ligar a outra molécula de LDL.
A maioria das células possui milhares de receptores de LDL aderidos à sua superfície a qualquer momento. Portanto, não se trata de uma atividade artesanal, mas sim de uma produção em larga escala.
É assim que o LDL consegue entrar em uma célula. Através da 'endocitose'. ' Endocitose é o processo pelo qual as células absorvem substâncias, englobando-as. '
[A endocitose é, em grande parte, a forma como os vírus entram nas células. Os vírus possuem proteínas ligadas à sua camada externa, como a proteína spike do Sars-CoV-2. Se essa proteína spike encontrar algo a que se ligar – neste caso, o receptor A2 – ela será endocitada e puxada para dentro da célula. No entanto, se não houver nada a que se ligar, o vírus não consegue entrar e você não pode ser infectado por ele. Curiosamente, as partículas virais e as moléculas de LDL têm praticamente o mesmo tamanho.]
Abaixo está o diagrama original do receptor de LDL. Ele não inclui o PCSK9, porque ninguém sabia de sua existência na época.
Tudo isso é amplamente aceito como fato – até mesmo por mim.
Portanto, não há problema em introduzir LDL na célula, que é o primeiro passo da transcitose. O LDL pode então ser transportado através da célula e expelido pela parte posterior, para a parede arterial, em um processo chamado 'exocitose'? O mecanismo completo da transcitose tem três partes: entrada, transporte através da célula e saída. Endo-trans – exo… citose.
Problemas
O primeiro ponto que gostaria de destacar aqui é a questão da escala. Se você tivesse o tamanho de uma molécula de LDL, a célula teria cerca de dois quilômetros de diâmetro. Portanto, a LDL não vai simplesmente se deslocar de um lado para o outro e colidir com a membrana celular do outro lado. Bem, talvez até consiga, mas levaria um tempo enorme para isso acontecer.
Em vez disso, precisa ser transportado ativamente pela célula – de alguma forma. Isso significa que, para a transcitose funcionar, a célula precisa ter mecanismos complexos internos projetados para pegar o LDL e guiá-lo através da célula. Depois, exocitose-o pela parte traseira. Não se trata de algo aleatório – como um milhão de chimpanzés escrevendo Shakespeare.
Em uma versão diagramática super simplificada, ficaria mais ou menos assim:
É verdade que as células possuem mecanismos que lhes permitem transportar várias moléculas de um lado para o outro e depois expelir pela parte de trás. No entanto, no caso do LDL, o "como" permanece obscuro e vago. E o "porquê" é ainda mais incerto.
Ou seja, por que uma célula endotelial se daria ao trabalho de absorver uma molécula de LDL – para depois decidir não quebrá-la – e transportá-la através de si mesma antes de depositá-la no espaço subendotelial posterior? [Um espaço muito estreito preenchido por fluido]
A única explicação para isso deve ser que as células posteriores, nas camadas mais profundas da parede arterial, precisam de colesterol e necessitam que ele lhes seja transmitido. Como elas comunicariam essa necessidade à célula endotelial?
Bem, para que isso aconteça, as células da parede arterial precisariam sintetizar uma molécula mensageira que atravessasse sua membrana celular e, em seguida, cruzasse o espaço subendotelial para se ligar a um receptor na parte externa da membrana da célula endotelial voltada para a parede arterial.
Isso desencadearia outra molécula mensageira, dizendo que as células seguintes precisam de LDL. Então, por favor, não quebre todas as moléculas de LDL que você absorve e as envie para nós. Sim, de fato, é uma mensagem um pouco longa e complicada, mas poderia acontecer. O corpo age de maneiras misteriosas, são suas maravilhas. Ou algo parecido.
Você pode optar por acreditar que todos esses mecanismos, moléculas mensageiras e receptores aos quais essas moléculas se ligam existem, foram totalmente identificados e foram observados em funcionamento in vivo. Ou não.
Mas espero que você entenda que não estamos falando de algo passivo, como o LDL se movendo a favor de um gradiente de concentração do sangue para a parede arterial . Nada a ver com o LDL navegando tranquilamente da corrente sanguínea diretamente para a parede arterial. Você também pode entender por que sou tão cético em relação a tudo isso. Principalmente porque não faz o menor sentido [veja em vasa vasorum, discutido mais adiante].
Por que tanta atenção recente à transcitose?
A transcitose tornou-se uma área de muita pesquisa e discussão recentemente. Por quê? Bem, gosto de pensar que posso ter contribuído para isso. Pois afirmei em livros, palestras e artigos que o LDL não pode simplesmente atravessar – ou ultrapassar – a barreira endotelial. Portanto, o LDL não pode vazar passivamente para a parede arterial, causando placas. Logo, a hipótese do LDL está errada.
Acredito que minha posição sobre isso se baseia em uma lógica inabalável. Se o LDL não consegue atravessar células endoteliais intactas e as junções estreitas que unem essas células, então o LDL não pode ser a causa direta da formação de placas. Isso porque ele não consegue penetrar na parede arterial para iniciar a formação de uma placa.
Acho que isso finalmente foi reconhecido como um obstáculo bastante significativo à hipótese do LDL. Seja por meio do meu trabalho e escritos, ou por outros motivos. Seja como for, parece que agora se tornou mais amplamente aceito que o conceito de LDL se deslocando a favor de um gradiente de concentração é um absurdo científico. E sempre foi. Suspiro… batendo a cabeça na mesa.
Para começar, um gradiente de concentração simplesmente não consegue deslocar substâncias da corrente sanguínea para dentro de qualquer célula. Isso porque, entre o sangue e qualquer célula, existe uma membrana celular. Além disso, não pode haver um gradiente de concentração entre dois fluidos se houver uma barreira sólida entre eles. Nenhum gradiente existe a menos que essa barreira se rompa. Só então as substâncias podem circular livremente.
Mais relevante é o fato de que as células são perfeitamente capazes de deslocar moléculas para cima – contra qualquer gradiente de concentração "teórico". Elas fazem isso o dia todo, todos os dias. Na verdade, fazem isso milhões de vezes por dia. Se isso não acontecesse, deixaríamos de existir. Seu coração pararia de bater instantaneamente, por exemplo.
Aqui está, da Wikipédia, uma breve explicação da bomba de sódio-potássio – que bombeia sódio para fora das células e potássio para dentro:
A bomba de sódio-potássio ( também conhecida como Na + /K + -ATPase , bomba de Na + /K + ou ATPase de sódio-potássio ) está presente na membrana celular de todas as células animais. Ela desempenha diversas funções na fisiologia celular.
A enzima Na + /K + -ATPase está ativa (ou seja, utiliza a energia do ATP). Para cada molécula de ATP utilizada pela bomba, três íons de sódio são exportados e dois íons de potássio são importados. Assim, há uma exportação líquida de uma única carga positiva por ciclo da bomba. O efeito líquido é uma concentração extracelular (fora da célula) de íons de sódio que é 5 vezes maior que a concentração intracelular (dentro da célula) , e uma concentração intracelular de íons de potássio que é 30 vezes maior que a concentração extracelular.
Sim, as células podem bombear íons de potássio para fora e para dentro do sangue, ou para outros locais, "contra" uma enorme diferença de concentração. E os íons de potássio não simplesmente retornam para dentro, porque não podem. Isso ocorre porque a membrana celular atua como uma barreira à reentrada.
E, para deixar você ainda mais impressionado, pode haver até trinta milhões de bombas de sódio-potássio em uma única célula. [As células nervosas têm o maior número, pois é assim que transmitem mensagens elétricas].
E uma célula endotelial média terá cerca de quarenta mil receptores de LDL em sua superfície. Isso pode dar uma ideia de quão vital o colesterol é para o funcionamento celular saudável.
O ponto que estou tentando enfatizar aqui, talvez até demais, é que centenas de moléculas diferentes entram e saem das células, sob o controle de processos celulares complexos, que requerem receptores e moléculas mensageiras. Nada acontece aqui sem um controle rigoroso. E quero dizer absolutamente nada – exceto os vírus.
Durante muitos anos, prevaleceu a suposição terrivelmente preguiçosa de que, se a concentração de LDL no sangue for alta, ela simplesmente sairá da corrente sanguínea e entrará na parede da artéria, atravessando diretamente a barreira endotelial.
Com certo atraso, tornou-se mais amplamente aceito que, para a hipótese do LDL funcionar, devem existir mecanismos complexos que permitam ao LDL atravessar as células endoteliais e chegar ao espaço subendotelial atrás delas. E então ser absorvido pela parede arterial – de alguma forma misteriosa.
E eis que, ao que parece, descobrimos que esses mecanismos existem. Ou será que não? Pequenas partes do mecanismo foram comprovadas em algumas células. Quanto ao sistema completo e interligado… não. Nem de perto.
Algumas coisas do mundo real – Inibidores de PCSK9 e os vasa vasorum
Inibidores de PCSK9
Espero ter deixado claro que existem muitas áreas (teóricas) onde a conjectura da transcitose se desfaz. E quanto ao mundo real? Por ora, vou analisar apenas duas questões. Talvez eu aborde outras mais tarde.
Os medicamentos mais recentes para reduzir o LDL a chegarem ao mercado são os inibidores de PCSK9. A ideia por trás deles é que, se for possível bloquear a PCSK9, menos receptores de LDL serão degradados. Portanto, mais receptores retornarão à membrana celular, mais LDL será absorvido pelas células e o nível de LDL diminuirá – reduzindo, assim, o risco de doenças cardiovasculares.
Esses medicamentos maravilhosos incluem:
- Evolucamab (Repatha)
- Alirocumab (Praluent)
- Inclisiran (Leqvio)
É verdade que eles podem reduzir o LDL na corrente sanguínea em bem mais de cinquenta por cento. Uma redução muito maior do que a que se consegue com as estatinas. Mas você pode ter acabado de perceber um problema nessa lógica.
Se mais LDL for absorvida pelas células endoteliais, então (se o argumento da transcitose estiver correto) mais ' LDL não degradada' estará disponível para ser transportada para a parede arterial posterior – formando placas. Logo, você estará aumentando o risco de doença cardiovascular, e não reduzindo.
Então, elas funcionam ou não? Bem, eu analisei os estudos e, embora não aumentem significativamente o risco de doenças cardiovasculares, falharam espetacularmente em demonstrar muitos benefícios. Aqui está um trecho de uma revisão do estudo FOURIER.
Após reavaliação, as mortes de origem cardíaca foram numericamente maiores no grupo tratado com evolocumab do que no grupo placebo no estudo FOURIER, sugerindo possível dano cardíaco.
Sim, reduzir os níveis de PCKS9 é surpreendentemente eficaz na redução do LDL, embora aumente ligeiramente o risco de morte cardiovascular. O argumento da transcitose foi comprovado ou refutado? Eu diria que foi refutado.
Talvez mais importante, embora não diretamente relacionado a esta discussão, seja o fato de que eles acabaram de conseguir refutar de forma espetacular a hipótese do LDL. Uma redução de 60% no LDL levando a um aumento na taxa de mortes cardiovasculares. Seguindo em frente.
Os vasa vasorum
Todas as artérias, do tamanho em que as placas se desenvolvem, possuem seus próprios vasos sanguíneos internos, chamados vasa vasorum (vasos sanguíneos dos vasos sanguíneos). Eles fornecem nutrientes à parede arterial. Essa é a sua função vital.
Ou, para analisar isso de outra forma, as células da parede arterial não precisam ter acesso aos nutrientes presentes na corrente sanguínea que flui pela artéria. Se elas precisarem de colesterol das moléculas de LDL, por exemplo, elas podem obtê-lo. Isso porque ele está circulando por todos os lados em minúsculos vasos sanguíneos, projetados exclusivamente para fornecer tudo o que as células dentro das artérias necessitam.
O sangue que chega aos rins, por exemplo, precisa descarregar os resíduos em cada néfron – para serem eliminados na urina. Caso contrário, os rins não funcionarão. E os vasos sanguíneos do fígado são igualmente permeáveis.
Na verdade, para complicar ainda mais as coisas, existem três versões diferentes de capilares [os menores vasos sanguíneos do corpo].
Os capilares contínuos são estruturas onde as células endoteliais estão firmemente unidas e se dobram sobre si mesmas. Além disso, a membrana basal que os sustenta também é contínua. Os capilares contínuos controlam a passagem de todas as moléculas. Eles são encontrados, principalmente, no cérebro, e essa estrutura forma a barreira hematoencefálica.
Existem também os capilares fenestrados , com pequenos orifícios no endotélio.
Por fim, existem os capilares sinusoidais . Estes são muito permeáveis e encontram-se dentro dos vasa vasorum.
Neste ponto, a meu ver, todo o argumento da transcitose torna-se praticamente irrelevante. Por quê? Porque o LDL pode entrar na parede da artéria a qualquer momento, através dos vasa vasorum. Não há barreira alguma. É como entrar pela porta dos fundos.
Então, por que nos envolvemos em discussões complexas sobre transcitose? Se existe uma maneira simples pela qual o LDL pode entrar na parede da artéria quando quiser?
Prezado leitor, as veias possuem mais vasos sanguíneos (vasa vasorum) do que as artérias. Portanto, o LDL pode penetrar nas paredes das veias com ainda mais facilidade do que nas paredes das artérias. Além disso, os vasos sanguíneos dos pulmões (vasos pulmonares) também possuem vasos sanguíneos (vasa vasorum).
E, no entanto…
As placas não se desenvolvem (exceto em circunstâncias excepcionais) nas veias ou nos vasos sanguíneos pulmonares. Eu diria que nunca, jamais, mas pode acontecer, por exemplo, na síndrome de Eisenmenger [pressão arterial muito alta nos pulmões].
Tudo isso deixa a hipótese do LDL com um abismo lógico a ser transposto. Começando pela primeira questão:
Por que a transcitose de LDL para as paredes das artérias causaria o desenvolvimento de placas ateroscleróticas, enquanto a transcitose de LDL para as paredes das veias e artérias pulmonares não o faz?
Caso você esteja se perguntando, o nível de LDL nas veias é significativamente maior do que nas artérias:
'A principal conclusão do presente estudo é que todas as lipoproteínas são encontradas em quantidades menores no sangue da aorta quando comparadas com o sangue venoso periférico.'
A hipótese ad hoc definitiva
Pode parecer que cheguei muito longe para simplesmente voltar atrás e descartar todo o conceito. Mas a transcitose é apresentada de uma forma tão "inteligente" que soa totalmente plausível. Também é apresentada como difícil e praticamente incompreensível. Como se pode argumentar contra algo que não se entende? O medo de parecer estúpido é enorme.
Na realidade, a transcitose surgiu como uma hipótese ad hoc. Aqui cito a IA sobre o assunto de tais hipóteses:
Uma hipótese ad hoc é uma explicação provisória ou uma suposição suplementar adicionada a uma teoria especificamente para evitar que ela seja refutada ou falsificada por novas evidências conflitantes.
Principais características
- Impulsionada por crises: É inventada para explicar uma anomalia que a teoria original não conseguiu prever.
- Falta de testabilidade independente: geralmente não pode ser testado ou verificado por si só; sua única evidência é o problema que tenta justificar.
- Sem valor preditivo: Não leva a novas descobertas nem a uma compreensão científica mais ampla.
Superficialmente, a transcitose pode parecer fornecer uma resposta para a pergunta "como o LDL consegue passar da corrente sanguínea para a parede da artéria – através de uma barreira impenetrável – e, assim, causar placas? ". Isso acontece por transcitose. Ufa, a hipótese do LDL ainda está correta.
Mas:
- O LDL pode penetrar na parede da artéria através dos vasa vasorum.
- Assim, ele também pode penetrar nas paredes das veias e dos vasos pulmonares da mesma forma.
- Então, por que o LDL não causa placas nesses vasos sanguíneos?
O que nos leva de volta, como sempre, à mesma questão crucial: o que há de diferente nas artérias da circulação sistêmica* que as torna propensas a desenvolver placas, enquanto o mesmo nível de LDL não tem esse efeito em nenhum outro vaso?
*A circulação sistêmica significa que o sangue sai do ventrículo esquerdo, percorre o corpo e retorna ao átrio direito. De lá, é bombeado para o ventrículo direito e, em seguida, para os pulmões, antes de retornar ao átrio direito – a circulação pulmonar.
Como espero que você possa perceber, invocar a transcitose para explicar qualquer coisa não leva a lugar nenhum, já que todos os vasos sanguíneos, grandes o suficiente para desenvolver placas, possuem vasa vasorum que permitem a livre passagem de LDL.
A próxima hipótese ad hoc será, eu acho: "Por que a transcitose ocorre apenas nas artérias – exatamente no ponto onde as placas se desenvolvem?".
Enfim, espero que você tenha aprendido algo novo. Talvez queira explorar o que escrevi com mais detalhes. Talvez queira questionar meu raciocínio. Eu aceito isso. Um dos principais problemas da ciência hoje em dia é que ninguém debate nada.
Fonte: https://drmalcolmkendrick.org/2026/06/02/transcytosis-what-is-it-and-does-it-matter