A resistência à terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico (immune checkpoint blockade ICB) representa um desafio clínico formidável que limita a eficácia da imunoterapia. Em particular, o câncer da próstata (CaP) representa um desafio para a terapia com ICB devido às suas características imunossupressoras. Foi relatado que uma dieta cetogênica (ketogenic diet KD) aumenta a resposta à terapia com ICB em alguns outros modelos de câncer. No entanto, também foram observados efeitos adversos associados à KD contínua, exigindo melhor compreensão mecanicista e regimes otimizados para utilização da KD como sensibilizador de imunoterapia. Neste estudo, estabeleceram uma série de linhas celulares de CaP resistentes a ICB e desenvolveram uma estratégia altamente eficaz de combinar anticorpos anti-PD1 e anti-CTLA4 com inibidor de histona desacetilase (HDACi) vorinostat, uma dieta cetogênica cíclica (cyclic ketogenic diet CKD) ou dieta suplementação do β-hidroxibutirato de corpo cetônico (BHB), que é um HDACi endógeno. A suplementação de BHB e uso da CKD atrasaram o crescimento do tumor CaP como monoterapia, e tanto o BHB quanto a imunidade adaptativa foram necessários para a atividade antitumoral da CKD. O perfil transcriptômico e proteômico unicelular revelou que o HDACi e a cetogênese aumentaram a eficácia do ICB através de mecanismos intrínsecos às células cancerígenas, incluindo a regulação positiva de moléculas de classe I do MHC, e mecanismos extrínsecos, como quimioatração de células T CD8+, reequilíbrio de macrófagos M1/M2, monócitos diferenciação em direção às células apresentadoras de antígenos e diminuição da infiltração de neutrófilos. No geral, essas descobertas iluminam um caminho clínico potencial de uso de HDACi e regimes KD otimizados para melhorar a terapia com ICB para CaP.
Fonte: https://bit.ly/3UdqfFG