A hiperinsulinemia e o diabetes tipo 2 podem estar separados por muitos anos. Em um estudo de coorte publicado em 1990, pessoas com tolerância normal à glicose, mas com forte histórico familiar de diabetes, já apresentavam menor capacidade de remover glicose do sangue e níveis mais altos de insulina. Após cerca de 13 anos de acompanhamento, 16% desenvolveram diabetes tipo 2.
O achado é particularmente interessante porque todos começaram o estudo sem diabetes. Ou seja, a alteração metabólica apareceu quando a glicemia ainda podia parecer normal pelos critérios utilizados na época. A interpretação dos autores foi que, nesse grupo de alto risco, o organismo inicialmente compensava a dificuldade de lidar com a glicose produzindo mais insulina.
O que o estudo acompanhou
James H. Warram e colaboradores estudaram 155 pessoas entre 16 e 60 anos cujos dois pais tinham diabetes tipo 2. Para comparação, foram avaliados 186 indivíduos da mesma faixa etária sem histórico familiar da doença. Todos apresentavam tolerância normal à glicose na entrada do estudo.
Os participantes realizaram testes de tolerância à glicose, incluindo administração intravenosa de glicose. Os pesquisadores mediram tanto a velocidade com que a glicose desaparecia da circulação, chamada no artigo de Kg, quanto a resposta da insulina. A secreção de insulina foi dividida em uma fase inicial, nos primeiros 10 minutos, e uma segunda fase, entre 10 e 120 minutos.
Essa distinção ajuda a entender o estudo: não se tratava simplesmente de perguntar se a glicemia estava alta. Os pesquisadores estavam observando quanto esforço metabólico era necessário para mantê-la sob controle.
Glicose normal não significava metabolismo igual
Mesmo apresentando tolerância normal à glicose, os descendentes de pais diabéticos removiam a glicose da circulação mais lentamente. A taxa média de remoção foi de 2,1% por minuto, contra 2,3% por minuto nos controles. A diferença foi estatisticamente significativa.
Ao mesmo tempo, a insulina de jejum era maior: 114 pM contra 84 pM. A resposta de segunda fase à glicose intravenosa também era mais elevada, com média de 152 pM contra 87 pM. Já a resposta de primeira fase era praticamente semelhante entre os grupos: 375 e 373 pM.
Em termos simples, duas pessoas poderiam apresentar glicemia aparentemente adequada, mas uma delas precisava circular mais insulina para lidar com a mesma situação metabólica. A glicemia mostrava o resultado final; a insulina ajudava a revelar parte do esforço necessário para chegar a esse resultado.
Quem desenvolveu diabetes já era diferente mais de uma década antes
Durante o acompanhamento, 25 dos 155 participantes de alto risco desenvolveram diabetes tipo 2, correspondendo a 16% do grupo. Quando os pesquisadores voltaram aos exames iniciais, encontraram diferenças claras entre essas pessoas e aquelas que permaneceram sem diabetes.
A taxa de remoção da glicose já era menor: 1,7% por minuto nos futuros casos de diabetes, contra 2,2% por minuto nos que permaneceram sem diabetes. A insulina de jejum medida durante o teste intravenoso era quase duas vezes maior, 180 contra 96 pM.
A diferença foi ainda mais evidente na segunda fase da resposta à insulina: 329 pM contra 117 pM. A resposta de primeira fase também apresentou média maior, 498 contra 354 pM, mas essa diferença não alcançou significância estatística.
O gráfico apresentado na página 4 reforça esse padrão. O risco acumulado de diabetes aumentava progressivamente conforme diminuía a velocidade de remoção da glicose e aumentavam a insulina de jejum e a resposta de segunda fase. Esse gradiente não foi estatisticamente significativo para a primeira fase da secreção de insulina.
Menor remoção de glicose e insulina elevada forneceram informações independentes
Os pesquisadores também analisaram se a menor remoção de glicose e a hiperinsulinemia estavam apenas contando a mesma história. Os resultados sugeriram que não.
Na análise multivariada, uma taxa mais baixa de remoção da glicose permaneceu associada ao desenvolvimento posterior de diabetes, assim como uma maior exposição à insulina durante o teste intravenoso. A glicemia duas horas após o teste oral também forneceu informação independente. Depois desses ajustes, peso corporal e glicemia de jejum não foram preditores estatisticamente significativos nesse modelo.
Na tabela 2, comparar valores mais baixos com mais altos de remoção da glicose correspondeu a um risco relativo estimado de 3,9. Para glicemia mais alta após duas horas, o valor foi 3,5, e para maior área de insulina durante o teste intravenoso, 1,9. Esses números se referem especificamente à população e ao modelo estatístico deste estudo e não devem ser interpretados como riscos aplicáveis automaticamente à população geral.
Obesidade explicava apenas parte da diferença
O grupo com histórico familiar tinha maior frequência de obesidade pelos critérios usados na época: 33% contra 8% dos controles. Isso poderia levantar uma explicação simples para a insulina mais elevada. Porém, a diferença metabólica não desapareceu quando os pesquisadores levaram o peso em consideração.
Entre participantes com maior peso corporal, aqueles com dois pais diabéticos apresentavam níveis de insulina consideravelmente maiores do que controles com grau semelhante de obesidade. Os próprios autores interpretaram esse resultado como compatível com menor sensibilidade à insulina associada à predisposição familiar. Trata-se de uma interpretação fisiológica, e não de demonstração direta de um mecanismo genético específico.
O que esse estudo realmente permite concluir
O principal resultado é temporal: alterações na remoção da glicose e hiperinsulinemia estavam presentes muitos anos antes do diagnóstico do diabetes tipo 2 nessa população de risco elevado. Os autores consideraram esses achados compatíveis com uma fase compensatória na qual mais insulina é secretada enquanto o organismo apresenta dificuldade crescente para lidar com a glicose.
Isso não demonstra que a hiperinsulinemia, isoladamente, cause diabetes. O estudo foi observacional e não testou uma intervenção destinada a reduzir a insulina. Também não significa que toda pessoa com insulina elevada desenvolverá diabetes.
A população era bastante específica: filhos de dois pais com diabetes tipo 2. Os participantes foram recrutados entre as décadas de 1960 e 1980, os critérios diagnósticos e métodos laboratoriais eram os disponíveis naquele período e parte dos participantes que não desenvolveram diabetes não realizou um novo teste oral completo no acompanhamento. Essas características limitam a extrapolação direta dos números para pessoas de risco habitual.
Ainda assim, o trabalho mostra uma ideia fisiologicamente relevante: observar apenas a glicemia pode esconder diferenças metabólicas que já estão presentes. Neste estudo, antes de a glicose atingir níveis diagnósticos de diabetes, algumas pessoas já apresentavam menor remoção de glicose acompanhada de uma resposta insulinêmica muito maior.
Fonte: https://doi.org/10.7326/0003-4819-113-12-909
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