O metabolismo do câncer pode recorrer a rotas alternativas para produzir energia quando a fosforilação oxidativa não acompanha a demanda celular. Uma revisão de 2026 propõe que o lactato e o succinato funcionem como sinais desse metabolismo compensatório.
Publicado no Journal of Bioenergetics and Biomembranes, o artigo de Derek C. Lee, Tomas Duraj, Christos Chinopoulos e Thomas N. Seyfried não apresenta um novo ensaio clínico. Trata-se de uma minirrevisão que reúne evidências de bactérias, leveduras, plantas, animais, células imunes, retina, músculos, tecidos submetidos à isquemia e células tumorais.
Como as células normalmente produzem energia
O ATP é a principal molécula usada pelas células para armazenar e transferir energia. Em células diferenciadas e em repouso, a maior parte do ATP costuma ser produzida nas mitocôndrias pela fosforilação oxidativa (OxPhos), processo dependente de oxigênio e altamente eficiente.
Quando falta oxigênio, as mitocôndrias estão comprometidas ou a demanda energética aumenta rapidamente, a célula pode ampliar a chamada fosforilação em nível de substrato (SLP). Essa via produz menos ATP por molécula de combustível, mas consegue trabalhar em ritmo elevado.
No citoplasma, a glicose é convertida em piruvato e depois em lactato. Esse processo gera apenas dois ATP por molécula de glicose, mas não depende diretamente da fosforilação oxidativa. Na mitocôndria, a glutamina pode ser convertida em glutamato, alfa-cetoglutarato, succinil-CoA e, por fim, succinato. Na etapa catalisada pela succinil-CoA sintetase, ocorre a produção de ATP ou GTP.
O diagrama da página 4 resume essas duas rotas: a glicose alimenta a produção de lactato no citoplasma, enquanto a glutamina alimenta a formação de succinato na mitocôndria. O gráfico da página 13 apresenta a hipótese central da revisão: quando diminui a contribuição da OxPhos, aumenta a participação relativa dessas rotas compensatórias.
Por que lactato e succinato chamam atenção
Os autores apresentam o lactato como marcador da produção citosólica de ATP alimentada pela glicose e o succinato como marcador da produção mitocondrial de ATP alimentada principalmente pela glutamina. Quanto menor a contribuição relativa da fosforilação oxidativa, maior tende a ser a necessidade de captar glicose e glutamina e eliminar produtos parcialmente oxidados.
Isso não significa que lactato ou succinato sejam exclusivos do câncer. O lactato aumenta durante exercício intenso, e ambos podem se acumular durante mergulhos prolongados, isquemia, ativação de células imunes e adaptação de tecidos à baixa oferta de oxigênio. A retina também produz lactato e exporta succinato em condições fisiológicas.
O ponto central da revisão não é a simples presença desses metabólitos, mas a persistência do padrão quando a respiração mitocondrial se torna insuficiente ou não consegue acompanhar a demanda energética.
O que a revisão propõe sobre o câncer
Em muitas células tumorais, a captação de glicose permanece elevada mesmo na presença de oxigênio. Esse comportamento sustenta a produção de lactato e está por trás do uso da glicose marcada em exames como a tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose, conhecida como PET com FDG.
A revisão também destaca que vários tumores dependem intensamente de glutamina, tanto para construir novas estruturas celulares quanto para preservar a produção de energia. A glutamina é um aminoácido abundante no organismo e pode alimentar reações mitocondriais que terminam na formação de succinato.
O succinato pode se acumular quando há mutações ou perda funcional da succinato desidrogenase, mas isso também ocorre em tumores sem essas alterações. Em excesso, o succinato pode estabilizar o HIF-1α, aumentar a expressão de genes da glicólise, favorecer inflamação, angiogênese e alterações epigenéticas.
O lactato, por sua vez, contribui para a acidificação do microambiente tumoral. Tanto o lactato quanto o succinato podem interferir no funcionamento de células de defesa, criando condições menos favoráveis à resposta imunológica contra o tumor.
Os autores citam experimentos nos quais células de glioma produziram succinato marcado a partir de glutamina mesmo sem glicose disponível. Parte do ATP permaneceu presente em hipóxia grave, o que sugere que a fosforilação mitocondrial em nível de substrato pode funcionar como uma rota de sobrevivência quando a respiração está limitada.
O que isso significa para o paciente
A revisão ajuda a compreender por que interferir em apenas uma rota energética pode não ser suficiente. Células tumorais podem compensar a redução de uma via aumentando outra, especialmente a glicólise alimentada por glicose e a glutaminólise alimentada por glutamina.
Esses achados não transformam o lactato ou o succinato do sangue em exames específicos para câncer. Exercício, infecção, hipóxia, doenças cardiovasculares, função hepática e outros fatores também podem alterar esses metabólitos. Um resultado elevado, isoladamente, não permite concluir que exista um tumor ou determinar como ele produz energia.
O artigo também não demonstra que uma dieta isolada consiga controlar o metabolismo de qualquer câncer. A revisão oferece fundamento bioquímico para continuar investigando terapias metabólicas capazes de reduzir a disponibilidade de combustíveis tumorais ou interferir nas enzimas que sustentam essas rotas.
Intervenções alimentares podem continuar sendo estudadas como complemento, mas o artigo não avaliou dieta cetogênica, jejum ou qualquer protocolo nutricional. Portanto, a revisão não comprova benefícios clínicos dessas estratégias, mas também não responde definitivamente se elas podem ser úteis em contextos específicos e sob acompanhamento médico.
Limitações da revisão
O trabalho é uma revisão narrativa, não uma revisão sistemática nem uma meta-análise. Os autores selecionam estudos de organismos e tecidos muito diferentes para defender um mecanismo bioenergético comum. Essa comparação é biologicamente interessante, mas não prova que todos os tumores humanos dependam das mesmas rotas na mesma intensidade.
Grande parte das evidências sobre succinato e produção mitocondrial de ATP vem de culturas celulares, modelos animais, microrganismos ou situações de hipóxia experimental. Esses modelos ajudam a investigar mecanismos, mas seus resultados não podem ser transferidos automaticamente para pacientes.
Além disso, o succinato não é produzido exclusivamente pela succinil-CoA sintetase. Outras reações podem contribuir para seu acúmulo, e processos inflamatórios envolvendo o itaconato também podem alterar sua interpretação. A presença de succinato, portanto, não comprova por si só que determinada rota esteja produzindo ATP.
O câncer também é metabolicamente heterogêneo. Muitos tumores preservam fosforilação oxidativa funcional e podem combinar respiração mitocondrial com glicólise elevada. A ideia de insuficiência mitocondrial crônica não deve ser aplicada como explicação única para todos os cânceres.
O estudo recebeu apoio da Foundation for Metabolic Cancer Therapies, da Elizabeth Ann Weathers Breast Cancer Research Fund, da Broken Science Initiative, da Children with Cancer UK e de outros fundos acadêmicos e filantrópicos. Os autores declararam não ter conflitos de interesse.
O financiamento não invalida o artigo, mas existe alinhamento entre o tema da revisão e algumas das instituições financiadoras. Isso reforça a importância de separar a hipótese mecanística das conclusões clínicas que ainda precisam ser demonstradas em estudos controlados.
Em resumo
A revisão propõe que lactato e succinato sejam sinais de duas rotas compensatórias de produção de ATP: uma alimentada pela glicose no citoplasma e outra alimentada principalmente pela glutamina na mitocôndria. Em células tumorais, a ativação persistente dessas rotas pode favorecer sobrevivência, crescimento, acidificação e supressão imunológica.
O trabalho amplia a compreensão do metabolismo do câncer, mas não oferece um novo teste diagnóstico nem valida uma terapia específica. Seu principal valor está em mostrar que a produção de energia tumoral não depende apenas da glicose e que a glutamina e o succinato também merecem atenção no desenvolvimento de tratamentos metabólicos combinados.