Por Benjamin Rhoffman,
Uma publicação de 2022 do LessWrong sobre orexina e a busca por mais horas de vigília argumenta que agonistas da orexina poderiam reduzir com segurança as necessidades de sono em humanos, apontando para mutações genéticas que aumentam a produção de orexina e para peixes-das-cavernas que desenvolveram maior sensibilidade à orexina juntamente com uma redução de 80% no sono. Vários comentaristas discutiram ensaios clínicos, seleção de embriões e o enigma evolutivo de por que os genes que aumentam a produção de orexina não se disseminaram.
Achei toda a abordagem equivocada e deixei um comentário:
A orexina é um sinal relacionado ao metabolismo energético. A menos que o próprio sistema de sinalização esteja comprometido (por exemplo, narcolepsia tipo 1, causada pela destruição autoimune dos neurônios produtores de orexina), é melhor corrigir a realidade subjacente para a qual os sinais apontam do que falsificá-los.
Meu sono melhorou consideravelmente quando comecei a tomar suplementos de glicina. A maioria das pessoas com dietas modernas não consome o suficiente; produzimos cerca de 3g por dia, mas precisamos de mais de 10g, pois em nosso ambiente ancestral consumíamos muito mais tecido conjuntivo ou caldo derivado dele. A glicina é importante tanto para os processos de reparação quanto para ativar os receptores NMDA, reduzindo a temperatura corporal e facilitando o sono.
Enquanto escrevia isso, voltei à página de Chris Masterjohn sobre as necessidades de glicina. A estimativa dele para a necessidade total é de 10 a 60 gramas por dia, com o limite superior para pessoas com saúde debilitada. Eu tinha acabado de escrever que a glicina reduz a temperatura corporal. E se esses dois fatores estiverem relacionados?
A febre ocorre quando os níveis de glicina estão muito baixos para que o organismo consiga combater infecções pelos mecanismos mais precisos que a glicina possibilita?
A glicina ajuda-nos a dormir ao refrescar o corpo.
A explicação estabelecida para a melhora do sono proporcionada pela glicina é que ela reduz a temperatura corporal central. A glicina ajuda a ativar os receptores NMDA no núcleo supraquiasmático (NSQ), o principal regulador do ritmo circadiano no cérebro. Isso faz com que os vasos sanguíneos próximos à pele se dilatem, liberando calor do centro do corpo para a superfície. O corpo precisa que sua temperatura central diminua para que ele consiga dormir, e a glicina acelera essa queda. Em ratos, a destruição cirúrgica do NSQ elimina os efeitos da glicina na promoção do sono e na redução da temperatura corporal.
A glicina limpa nossas mitocôndrias enquanto dormimos.
Suas mitocôndrias produzem energia e, como subproduto, geram espécies reativas de oxigênio (ERO), moléculas quimicamente agressivas que danificam proteínas, lipídios e DNA. As ERO se acumulam durante a vigília. O artigo de Amber O'Hearn de 2024, "Sinais de disponibilidade de energia durante o sono", sintetiza as evidências de que esse acúmulo é um sinal fundamental que impulsiona a necessidade de sono: a vigília gera ERO, o acúmulo de ERO desencadeia o sono e o sono as elimina.
Um estudo com moscas-das-frutas testou múltiplas linhagens mutantes de sono curto com mutações em genes não relacionados. Todas se mostraram mais vulneráveis ao estresse oxidativo do que as moscas normais. Quando os pesquisadores forçaram as moscas normais a dormir mais, essas moscas sobreviveram melhor ao estresse oxidativo. E quando reduziram os níveis de espécies reativas de oxigênio (ERO) especificamente nos neurônios, as moscas dormiram menos, como se a necessidade de sono tivesse diminuído parcialmente. A conclusão: o estresse oxidativo impulsiona a necessidade de sono, e o sono é o momento em que o corpo realiza sua limpeza oxidativa.
O principal antioxidante intracelular do corpo é a glutationa, uma pequena molécula composta por três aminoácidos: glutamato, cisteína e glicina. Em muitos contextos, a glicina é o fator limitante para a produção de glutationa: há abundância dos outros dois componentes, mas não de glicina suficiente para suprir a demanda. Se houver deficiência de glicina, o organismo não consegue produzir glutationa suficiente, a eliminação de espécies reativas de oxigênio (ERO) durante o sono é mais lenta e é necessário dormir mais para atingir o mesmo nível de eliminação. Essa é uma cadeia mecanística completa que liga a deficiência de glicina ao aumento da necessidade de sono, e é totalmente independente da via de sinalização do receptor NMDA.
A maioria das pessoas poderia usar mais glicina.
A glicina é classificada como um aminoácido "não essencial" porque o corpo consegue produzi-la, principalmente a partir de outro aminoácido chamado serina. No entanto, o corpo produz apenas cerca de 3 gramas por dia. As necessidades totais estimadas variam de 10 a 60 gramas por dia, dependendo do estado de saúde, ¹ pois a glicina é consumida em quantidades enormes na produção de glutationa, creatina, heme, purinas, sais biliares e colágeno.
No ambiente ancestral, isso não era um problema. As dietas tradicionais incluíam tecido conjuntivo, como pele, tendões, cartilagem e caldo de ossos, todos ricos em colágeno, que corresponde a cerca de um terço de glicina em termos de aminoácidos e um quarto em peso. As dietas modernas, baseadas em carne muscular e com menor consumo de tecido conjuntivo, reduzem drasticamente a ingestão de glicina.
Um grupo de pesquisadores estimou que a maioria das pessoas se adapta a esse déficit reduzindo a renovação do colágeno, permitindo que o colágeno danificado se acumule com a idade, e que isso pode contribuir para artrite, má qualidade da pele e outras consequências do envelhecimento. Outros observaram que marcadores de deficiência de glicina aparecem na urina de vegetarianos, pessoas com dietas com baixo teor de proteína, crianças em recuperação de desnutrição e mulheres grávidas.
A febre é o plano B para combater a infecção; a glicina auxilia o plano A.
A febre retarda a replicação de patógenos, faz com que as células imunes se movam mais rapidamente e se multipliquem mais, ajudando-as a englobar patógenos com mais eficácia, desencadeia a produção de proteínas protetoras de resposta ao estresse e acelera a produção de anticorpos. No entanto, ela é metabolicamente dispendiosa (aumento de aproximadamente 10 a 13% na taxa metabólica por grau Celsius) e causa desconforto colateral significativo e estresse tecidual.
A glicina possibilita diversas alternativas mais baratas para as mesmas funções.
Os macrófagos são as células imunes que fagocitam patógenos e coordenam a resposta inflamatória. Eles possuem canais de cloreto sensíveis à glicina em suas superfícies. Quando a glicina se liga a esses canais, ela acalma a célula: o cloreto entra, alterando a carga elétrica da célula de forma a suprimir a sinalização de cálcio necessária para a produção de moléculas inflamatórias. Essas moléculas são chamadas de citocinas (as mais importantes aqui são TNF-alfa, IL-1beta e IL-6) e são responsáveis pela resposta febril. A glicina reduz a produção dessas citocinas pró-inflamatórias, ao mesmo tempo que aumenta a produção da citocina anti-inflamatória IL-10.
A piroptose é uma forma de morte celular inflamatória na qual as células imunes que combatem uma infecção se autodestroem, liberando seu conteúdo inflamatório no tecido circundante. Isso é útil para eliminar patógenos, mas causa danos colaterais aos tecidos. A glicina impede que os macrófagos se rompam durante a piroptose sem bloquear o mecanismo interno que mata o patógeno dentro da célula. O macrófago pode, assim, desempenhar sua função sem se autodestruir. Em modelos animais de sepse, o tratamento com glicina melhorou a sobrevida.
Existe também a matriz extracelular. O colágeno, a proteína mais abundante no corpo, forma a matriz estrutural dos tecidos e atua como uma barreira física contra a disseminação de patógenos. O colágeno é composto por um terço de glicina. Um estudo de três anos com 127 voluntários (não randomizado nem duplo-cego, portanto, considere isso com cautela) descobriu que, entre os 85 que tomaram 10 gramas de glicina diariamente, apenas 16 apresentaram infecções virais, todas no primeiro ano e com gravidade e duração reduzidas. O grupo de controle não relatou nenhuma alteração na frequência de infecções. O mecanismo proposto é que a glicina em quantidade adequada auxilia na renovação do colágeno, mantendo a matriz extracelular como uma barreira mecânica contra a invasão viral.
Um organismo com níveis adequados de glicina consegue combater infecções por meio desses mecanismos específicos e não precisa recorrer de forma tão agressiva para elevar a temperatura corporal. Um organismo com deficiência de glicina, por outro lado, eleva a temperatura corporal por períodos mais longos.
A temperatura elevada prejudica diretamente a replicação de patógenos. As bactérias realmente crescem mais lentamente a 39°C (102°F) do que a 37°C (98,6°F). Nenhuma quantidade de glicina que permita a sobrevivência altera essa bioquímica. No entanto, o grau e a duração da febre podem ser substancialmente modulados pelos níveis de glicina, pois muitas das funções sistêmicas da febre (função das células imunes, controle da inflamação, proteção dos tecidos) são funções que a glicina desempenha por meio de mecanismos moleculares específicos.
Isso leva a uma previsão testável: pessoas com altos níveis de glicina e glutationa devem apresentar febres mais baixas para infecções equivalentes, mantendo resultados equivalentes ou melhores. Não tenho conhecimento de ninguém que tenha estudado isso diretamente, porque ninguém formula a questão dessa maneira. Mas os mecanismos envolvidos já foram publicados. Alguns são bem estabelecidos (o papel da glicina na síntese de glutationa, canais de cloreto em macrófagos), outros mais preliminares (o estudo sobre a matriz extracelular/infecção). Eles estão simplesmente dispersos em diferentes publicações (biologia do sono, metabolismo de aminoácidos, imunologia inata, pesquisa sobre piroptose) e ninguém os conectou.
O efeito refrescante da glicina através do núcleo supraquiasmático (NSQ) não está relacionado aos seus benefícios imunológicos.
Lembra-se da via de regulação da temperatura mediada pelo NMDA mencionada no início deste ensaio, aquela que me fez notar a coincidência? Pois bem, trata-se de uma pista falsa como ligação entre sono e imunidade. A via do sono (glicina atuando nos receptores NMDA no núcleo supraquiasmático para resfriá-lo) e a via imunológica (glicina atuando nos canais de cloreto dos macrófagos para prevenir a piroptose) são completamente independentes. Elas envolvem receptores diferentes, tipos celulares diferentes e sistemas orgânicos diferentes.
Então, quando percebi que a glicina reduz a temperatura e que pessoas doentes precisam de mais glicina, eu estava certo de que havia uma conexão entre os dois, mas por nenhum dos motivos que eu imaginava inicialmente. A via NMDA não tinha nada a ver com isso. Eu tinha uma crença verdadeira ("glicina, temperatura e doença estão ligadas") que por acaso se confirmou, mas minha justificativa ("por causa dos receptores NMDA e da termorregulação") estava errada. Um caso Gettier!
Mas o raciocínio errado me levou à pergunta certa.
Afinal, a glicina se revela um antipirético legítimo.
Em experimentos com coelhos, a glicina injetada diretamente nas cavidades cerebrais preenchidas por fluido reduziu a febre causada por dois gatilhos diferentes: substâncias liberadas pelos glóbulos brancos durante a infecção (pirógeno leucocitário) e prostaglandina E2, molécula específica que o termostato cerebral utiliza para elevar a temperatura corporal durante a doença. Esse mecanismo de funcionamento é diferente do mecanismo de indução do sono. A via do sono reduz a temperatura corporal de 37 °C (98,6 °F) para 36,5 °C (97,7 °F) para ajudar a pessoa a adormecer. O efeito antipirético impede que a temperatura corporal suba para 39 °C (102 °F) durante uma infecção.
Assim, a glicina suprime a febre diretamente (o que pode confundir a previsão testável acima), e, independentemente disso, reduz a temperatura corporal antes de dormir, além de, também independentemente disso, melhorar a resposta imune específica de maneiras que reduzem a inflamação relacionada à infecção que eleva a temperatura corporal. Três vias independentes, sem nenhuma conexão mecanística aparente, todas utilizando o mesmo conjunto de um aminoácido simples e barato que as dietas modernas fornecem em quantidade insuficiente.
Considerações práticas
A glicina em pó é barata, custando aproximadamente de 2 a 3 centavos de dólar por grama. Tem um sabor levemente adocicado e dissolve-se facilmente em água. Não há toxicidade conhecida em doses suplementares, exceto por desconforto gastrointestinal em doses elevadas; 60 gramas por dia foram utilizados em estudos clínicos para esquizofrenia. Para a maioria das pessoas, de 10 a 15 gramas por dia, divididos em doses (algumas com as refeições, outras antes de dormir), seriam suficientes para suprir a deficiência estimada. Três gramas antes de dormir é a dose estudada especificamente para a melhora do sono.
Este não é um conselho nutricional completo. Por exemplo, a cisteína é outro fator limitante para a produção de glutationa, e pessoas que consomem pouca proteína animal ou que estão gravemente doentes podem se beneficiar da suplementação de NAC (N-acetilcisteína) juntamente com glicina.
Alternativamente, você pode se alimentar como seus ancestrais: caldo de ossos, aves com pele, rabo de boi, torresmo e outros alimentos ricos em colágeno. Um grama de colágeno para cada dez gramas de proteína muscular restaura aproximadamente a proporção ancestral de glicina para metionina.
Antes de recorrer a uma intervenção farmacêutica para suprimir um sinal biológico, vale a pena questionar se o sinal está realmente indicando um problema que você poderia resolver com intervenções. A orexina informa o seu corpo sobre o seu metabolismo energético. A febre informa o seu corpo sobre o seu estado imunológico. Se você não estiver fornecendo os substratos necessários para o funcionamento desses sistemas, os sinais refletirão isso, e a resposta correta é fornecer os substratos, não eliminar o mensageiro.
Notas de rodapé
A estimativa de síntese endógena de aproximadamente 3 g/dia e o déficit estimado de aproximadamente 10 g/dia provêm de Meléndez-Hevia et al. 2009, uma análise de fluxo metabólico revisada por pares que considera explicitamente a reciclagem da glicina no ciclo do pró-colágeno. A dose de 3 g antes de dormir foi estudada para melhorar o sono (Inagawa et al. 2006, Yamadera et al. 2007). A ingestão de 15 g de gelatina antes do exercício dobrou um marcador de síntese de colágeno no sangue (Shaw et al. 2017). A glicina, em doses de cerca de 200 mg/kg/dia (aproximadamente 14 g para uma pessoa de 70 kg), tem sido utilizada na acidemia isovalérica, uma doença metabólica rara na qual a glicina se conjuga com ácidos orgânicos tóxicos para excreção (Tajima et al. 2018). A dose de 0,8 g/kg/dia (cerca de 60 g para uma pessoa de 75 kg) foi utilizada em múltiplos ensaios clínicos duplo-cegos sobre esquizofrenia, nos quais foi bem tolerada durante o período do estudo e produziu reduções significativas nos sintomas negativos (Heresco-Levy et al., 1999, 2004).
Fonte: https://benjaminrosshoffman.com/fever-symptom-glycine-deficiency