LDL-colesterol estimado pela fórmula de Friedewald pode ser sistematicamente mais baixo do que o valor real em pacientes com diabetes, segundo estudo publicado em 2026 no Journal of Clinical Lipidology. Isso significa que uma parcela relevante desses pacientes é classificada incorretamente como tendo atingido a meta terapêutica — quando, na prática, ainda estaria fora dela.
O problema com a equação mais usada
Desde 1972, a equação de Friedewald é o método padrão para estimar o LDL-colesterol (LDL-C) no lipidograma de rotina. A fórmula parte de uma premissa simples: o colesterol das partículas VLDL equivale a um quinto dos triglicerídeos medidos no sangue. Essa proporção fixa funciona razoavelmente bem em populações sem alterações metabólicas significativas. O problema aparece quando o perfil lipídico foge desse padrão — e no diabetes tipo 2, isso acontece com frequência.
Pacientes diabéticos costumam apresentar triglicerídeos mais altos e LDL-C mais baixo — justamente a combinação que compromete a acurácia da equação de Friedewald. A relação entre triglicerídeos e VLDL-colesterol não é fixa: ela varia de acordo com fatores genéticos e clínicos individuais, incluindo a presença de resistência à insulina. Quando essa proporção real é maior do que a constante assumida pela fórmula, o LDL calculado fica subestimado.
O estudo: 13.834 pacientes hospitalizados
Pesquisadores do Policlinico Universitario Agostino Gemelli, em Roma, conduziram um estudo retrospectivo e observacional com dados de todos os pacientes adultos internados entre janeiro de 2021 e agosto de 2022. Após aplicar critérios de inclusão e exclusão — incluindo a eliminação de casos com triglicerídeos acima de 400 mg/dL ou valores lipídicos instáveis durante a internação —, a amostra final consistiu em 13.834 pacientes, dos quais 30,5% tinham diagnóstico confirmado de diabetes.
O LDL-C foi calculado por três métodos diferentes: a equação de Friedewald (F), a equação de Martin-Hopkins (MH) e a equação de Sampson modificada (mS). As duas últimas foram desenvolvidas para superar as limitações da fórmula clássica, especialmente em cenários de triglicerídeos elevados e LDL-C baixo.
A equação de Martin-Hopkins substitui o fator fixo de divisão dos triglicerídeos por um fator personalizado, obtido a partir da combinação entre o não-HDL-colesterol e os triglicerídeos do próprio paciente. Já a equação de Sampson modificada foi derivada por regressão de mínimos quadrados, utilizando medições diretas de LDL-C pelo método de referência (β-quantificação), provenientes da Mayo Clinic e do ensaio clínico FOURIER.
Resultados: quem estava fora da meta sem saber
A proporção de pacientes que atingiram a meta de LDL-C variou conforme a equação utilizada. Pela fórmula de Friedewald, 38,9% do total estavam dentro da meta. Com a equação de Martin-Hopkins, esse percentual caiu para 35,8%, e com a de Sampson modificada, para 32,6%.
No subgrupo com diabetes, as diferenças foram ainda mais pronunciadas. Pelo método de Friedewald, 32,49% dos diabéticos alcançavam a meta terapêutica. Com Martin-Hopkins, esse número caía para 27,65%, e com Sampson modificada, para 24,19%.
Em termos práticos, a mudança de método reclassificou uma parcela significativa de pacientes que a fórmula clássica havia classificado erroneamente como "dentro da meta". No subgrupo diabético, 5,1% dos pacientes considerados no alvo pela fórmula de Friedewald foram reclassificados como fora da meta pela equação de Martin-Hopkins — percentual quase o dobro do observado no grupo sem diabetes (2,8%). O mesmo padrão foi observado com a Sampson modificada: 8,3% dos diabéticos considerados no alvo por Friedewald saíram dessa classificação, contra 5,3% dos não diabéticos.
A distância até a meta (DTT, do inglês distance-to-target) — que mede o quanto o LDL-C do paciente ainda precisa cair para atingir o objetivo terapêutico — também foi significativamente maior no subgrupo diabético com todos os métodos. Pela equação de Sampson modificada, a mediana do DTT nos diabéticos era de 19,70 mg/dL, comparada a 12,60 mg/dL nos não diabéticos.
Por que o diabetes amplifica o erro da fórmula de Friedewald
A dislipidemia aterogênica, característica do diabetes e da resistência à insulina, envolve acúmulo de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRL), redução do HDL-colesterol e aumento das partículas LDL pequenas e densas. Nesse cenário, o fígado produz maior quantidade de partículas VLDL em resposta ao excesso de ácidos graxos livres liberados pelo tecido adiposo. A proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) também contribui para o quadro ao enriquecer as partículas LDL com triglicerídeos, tornando-as substrato preferencial para a lipase hepática e gerando partículas LDL menores e mais aterogênicas.
O resultado é uma proporção triglicerídeos/VLDL-C consistentemente mais alta em pessoas com diabetes. Como a fórmula de Friedewald assume uma proporção fixa, ela tende a subestimar o VLDL real — e, por consequência, a subestimar também o LDL calculado. As equações alternativas corrigem essa limitação ao usar proporções ajustadas individualmente ou derivadas de modelos de regressão baseados em medições diretas.
Implicações clínicas
Os autores ressaltam que a escolha do método de cálculo do LDL-C pode ter consequências diretas sobre as decisões terapêuticas. Um paciente classificado como "dentro da meta" pela equação de Friedewald pode, na realidade, ainda estar distante do alvo quando avaliado por métodos mais precisos — e permanecer sem o ajuste necessário no tratamento.
Esse risco é ainda maior no contexto do diabetes, onde as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia e da Sociedade Europeia de Aterosclerose (ESC/EAS) de 2019, reafirmadas na atualização de 2025, recomendam metas de LDL-C progressivamente mais ambiciosas para categorias de alto e muito alto risco cardiovascular. Um paciente diabético com doença cardiovascular estabelecida, por exemplo, pode ter como meta um LDL-C inferior a 55 mg/dL — um limiar em que pequenas diferenças de estimativa tornam-se clinicamente relevantes.
Os autores também apontam que a equação de Sampson modificada eliminou completamente o risco de superestimação do controle lipídico: nenhum paciente classificado fora da meta pelo método de Friedewald foi reclassificado como dentro da meta por essa equação. Isso a torna, segundo os pesquisadores, a opção mais segura nesse contexto clínico específico.
Limitações do estudo
Por se tratar de um estudo retrospectivo com dados de prontuário hospitalar, não foram realizadas medições diretas de LDL-C pelo método de referência (β-quantificação) na população estudada. Isso impede uma comparação direta entre as duas novas equações e o padrão-ouro. O desenho transversal também não permite estabelecer relação causal entre os valores estimados e eventos cardiovasculares futuros.
Os autores reconhecem ainda que a divisão binária entre diabéticos e não diabéticos não captura a heterogeneidade clínica do diabetes nem estágios intermediários como o pré-diabetes. Por outro lado, o uso de dados de mundo real sem critérios restritivos de seleção confere ao estudo ampla representatividade populacional.
Correlação alta, mas sem equivalência clínica
Embora as três equações apresentem correlação estatística muito elevada entre si (r ≥ 0,99 em todos os pares, p < 0,001), essa correlação não garante equivalência clínica em nível individual. Mesmo diferenças de poucos mg/dL na estimativa do LDL-C podem determinar se um paciente de alto risco é ou não reclassificado como fora da meta e, portanto, elegível para intensificação terapêutica.
O estudo sugere que, em um cenário de medicina personalizada, as equações de Martin-Hopkins e de Sampson modificada oferecem uma representação mais acurada do risco lipídico — especialmente em populações vulneráveis como a de pacientes diabéticos hospitalizados.