A justificativa para altas doses de vitamina B1: além do paradigma da "deficiência"

Por  Elliot Overton,

Este artigo explora várias ideias-chave:

  • O conceito tradicional de deficiência vitamínica é binário e ultrapassado, e não reflete como os micronutrientes funcionam em doenças crônicas.
  • Muitas pessoas podem sofrer de deficiência funcional de tiamina, apesar dos níveis sanguíneos normais.
  • Testes laboratoriais padrão e/ou funcionais frequentemente falham em detectar deficiências intracelulares ou em nível enzimático. Em muitos casos, são inúteis.
  • Defeitos no transporte, inibição enzimática, estresse oxidativo, toxinas, inflamação e polimorfismos genéticos podem prejudicar a utilização da tiamina.
  • A deficiência localizada/regional pode ocorrer em órgãos específicos, como o cérebro, o coração, o pâncreas ou as células do intestino, sem evidência de deficiência sistêmica.
  • Em muitos casos, a tiamina pode funcionar farmacologicamente, o que significa que são necessárias altas doses para alcançar efeitos terapêuticos.
  • A tiamina possui propriedades "antiestresse" únicas e exerce efeitos benéficos mesmo fora do contexto de deficiência.
  • Portanto, altas doses de tiamina devem ser vistas não apenas como um suplemento vitamínico, mas como uma terapia metabólica.

Contexto histórico

O Dr. Derrick Lonsdale, uma verdadeira referência na área da medicina nutricional, faleceu no ano passado com a avançada idade de 100 anos. Iniciando sua carreira como pediatra na Clínica Cleveland, ele dedicou quase cinco décadas a desvendar o profundo impacto de altas doses de tiamina (vitamina B1) em doenças crônicas.


Ele foi um defensor fervoroso da abordagem ortomolecular da medicina e buscou incansavelmente conscientizar as pessoas sobre o que chamava de desnutrição hipercalórica – um estado em que a abundância de alimentos processados ​​esgota os micronutrientes essenciais, prejudicando o metabolismo em um nível fundamental e preparando o terreno para o desenvolvimento de doenças crônicas.

Além disso, seu trabalho pioneiro desafiou a visão limitada da medicina convencional sobre a deficiência de vitaminas, revelando que doses farmacológicas de tiamina podem fazer muito mais do que simplesmente prevenir a deficiência – elas podem restaurar ativamente o metabolismo energético.

O Dr. Lonsdale frequentemente se referia a esse nutriente como a "faísca da vida" e a "porta de entrada para o metabolismo energético", enfatizando seu papel vital no combate aos estressores metabólicos da vida moderna quando administrado em quantidade adequada. Ele introduziu o conceito de dependência de tiamina — o estado em que alguns indivíduos necessitam de doses suprafisiológicas de forma consistente para manter a saúde — uma percepção que pode ser altamente relevante para muitas doenças crônicas modernas. Notavelmente, muito do que ele hipotetizou décadas atrás está agora sendo validado por pesquisas de ponta, demonstrando que sua intuição estava correta.

Apesar de suas extensas pesquisas e contribuições clínicas, a tiamina continua sendo um dos nutrientes mais negligenciados na medicina atual. Mesmo após sete anos aplicando esses princípios, ainda me surpreendo com os efeitos transformadores que essa vitamina pode ter em uma ampla gama de problemas de saúde.

Nas seções seguintes, exploraremos o papel essencial da tiamina na bioenergética, suas propriedades antiestresse únicas e o conceito negligenciado de deficiência localizada em órgãos específicos — um fenômeno emergente que pode ser crucial para condições de saúde específicas, particularmente doenças neurodegenerativas. Também examinaremos a justificativa para o uso de doses farmacológicas como uma poderosa intervenção terapêutica para uma ampla gama de doenças modernas.

Tiamina: Uma molécula universal "antiestresse"

A tiamina (também conhecida como vitamina B1) é uma vitamina essencial encontrada naturalmente em diversos alimentos integrais, especialmente carnes e vísceras, leguminosas e grãos integrais. Devido à sua natureza hidrofílica e meia-vida curta, requer reposição alimentar contínua. Seu papel abrangente na fisiologia humana se concentra em sua participação como cofator essencial para enzimas envolvidas em diversas vias bioquímicas. Entre elas, as desidrogenases dependentes de tiamina ocupam posições únicas em pontos de cruzamento metabólicos cruciais, permitindo flexibilidade metabólica celular e modulando a taxa global do metabolismo energético.

A piruvato desidrogenase (PDH), enzima limitante da velocidade da oxidação mitocondrial da glicose, conecta a glicólise ao ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs), tornando a tiamina indispensável para a utilização eficiente de carboidratos. A alfa-cetoglutarato desidrogenase (KGDH), outra enzima limitante da velocidade do ciclo de Krebs, interliga a bioenergética, o metabolismo de aminoácidos e a síntese de neurotransmissores. Além da geração de NADH e da metabolização do glutamato, a KGDH atua como um "centro de sinalização" metabólico, influenciando o equilíbrio redox, o crescimento, a resposta à hipóxia, a sinalização proteica e a homeostase do cálcio. (1).


O posicionamento singular dessas enzimas tiamina-dependentes, que limitam a velocidade das reações, em pontos críticos do metabolismo, significa que elas são responsáveis ​​por regular a taxa global de produção de ATP. Por essa razão, os níveis intracelulares de tiamina também estão intimamente ligados à utilização de oxigênio pelas mitocôndrias. Níveis insuficientes de tiamina interrompem esse processo, levando à pseudohipóxia – um estado no qual as células não conseguem utilizar oxigênio apesar da disponibilidade adequada, resultando em um déficit energético generalizado.

Essa conexão é evidenciada pela notável semelhança entre as alterações histológicas observadas em cérebros com deficiência de tiamina e aquelas observadas em lesões hipóxicas. (2-4) Ambas as condições ativam a mesma resposta celular coordenada ao estresse, caracterizada pela estabilização e ativação do Fator Induzível por Hipóxia 1-alfa (HIF-1α). (5-7).

Além disso, tanto a hipóxia quanto a deficiência de tiamina demonstraram regular positivamente o SLC19A3, um transportador de tiamina ligado à membrana, presumivelmente como um mecanismo compensatório para aumentar a captação de tiamina pela célula com o objetivo de mitigar o estresse. Em consonância com esses achados, uma diminuição nos níveis de tiamina correlaciona-se com hipotermia e com uma redução acentuada na taxa metabólica oxidativa em animais. (8)  Além disso, demonstrou-se que produz sintomas idênticos aos encontrados no modelo de Hans Selye da "Síndrome Geral de Adaptação". (9).

Refletindo essa estreita relação entre tiamina, bioenergética e adaptação ao estresse, o Dr. Lonsdale referiu-se acertadamente à tiamina como "a faísca da vida" e "a porta de entrada para o metabolismo energético".

As propriedades antiestresse da tiamina também parecem ser conservadas em plantas, fungos e bactérias. Esse nutriente tem sido chamado de "protetor contra o estresse ambiental" e "alarme de estresse". (10)  Em plantas, sob condições de estresse biótico e abiótico, sabe-se que elas aumentam a produção de tiamina e regulam positivamente as enzimas dependentes de tiamina como forma de melhorar a resiliência diante de condições ambientais desfavoráveis. Além disso, a tiamina exógena confere resistência contra muitos tipos diferentes de doenças. (11).

Em bactérias, uma regulação positiva semelhante de genes envolvidos na biossíntese de tiamina ocorre em cianobactérias sob estresse. (12)  Foi constatado que a E. coli "acumula grandes quantidades de trifosfato de tiamina, um derivado da tiamina, sob forte estresse energético". (13)  Em leveduras, a tiamina também confere proteção contra o estresse oxidativo, osmótico e térmico. (14).

De uma perspectiva ampla, parece que a tiamina exibe propriedades "antiestresse" distintas e pode aumentar a resiliência celular em diversos sistemas biológicos. O reconhecimento dessas qualidades pode fornecer uma base sólida para a compreensão de como e por que a tiamina pode ser tão útil na mitigação do impacto de doenças crônicas caracterizadas por estressores metabólicos, oxidativos e ambientais.

"O Grande Imitador": As Muitas Faces da Deficiência

A deficiência grave desse nutriente é classicamente conhecida por resultar em distúrbios por deficiência de tiamina (DDTs), que afetam predominantemente um ou mais dos três principais sistemas do corpo: o sistema nervoso central (causando encefalopatia de Wernicke), o sistema cardiovascular (causando beribéri úmido) e os nervos periféricos (levando ao beribéri seco). O padrão clássico de sintomas depende do subtipo e pode incluir, entre outros, ataxia, oftalmoplegia, neuropatia periférica, parestesia, vertigem, insuficiência vascular, edema e até insuficiência cardíaca.

No entanto, o estado nutricional de micronutrientes deve ser compreendido como um espectro contínuo, e não como uma divisão binária clara entre "suficiência" e "deficiência". Esta última visão é excessivamente simplista e não abrange os efeitos complexos e progressivos que a insuficiência pode exercer sobre a fisiologia humana. Evidências mostram que mesmo déficits marginais de tiamina podem se manifestar de maneiras sutis, porém significativas, impactando negativamente o metabolismo e a função dos órgãos muito antes do diagnóstico de distúrbios por deficiência evidentes. Dada a ubiquidade das enzimas dependentes de tiamina e seu papel fundamental no metabolismo energético, é concebível que a suficiência e/ou a utilização inadequada de tiamina possam, portanto, afetar qualquer célula, tecido e órgão que necessite de ATP.

De fato, quase um século de pesquisas demonstrou que mesmo uma deficiência leve pode se manifestar em uma ampla gama de sintomas inespecíficos que vão muito além do espectro clássico das deficiências de tiamina. Dado o papel central da tiamina no metabolismo energético, os órgãos com maior demanda de energia são os mais vulneráveis, com muitos sintomas associados refletindo algum grau de disfunção autonômica.

O próprio Lonsdale foi pioneiro no tratamento da disautonomia (de vários tipos) com derivados de tiamina. (15-17), baseado no princípio de que poderia tratar distúrbios bioenergéticos nas regiões límbicas/do tronco encefálico do cérebro envolvidas na modulação do sistema nervoso autônomo. Em suas próprias palavras: "O beribéri é o protótipo da disautonomia funcional em seus estágios iniciais."  (16).

Ele descreveu o cérebro como se tornando "hiperirritável" sob estresse oxidativo, levando a respostas exageradas do sistema nervoso autônomo até mesmo a estímulos menores, como mudanças climáticas ou exposição ao ar condicionado. De fato, sinais e sintomas de disautonomia são notavelmente prevalentes entre todos os diagnósticos estabelecidos de transtorno do desenvolvimento do diabetes (TDD). (18-21)  E, na minha experiência, a tiamina pode ser o tratamento isolado mais eficaz para essas condições. As manifestações clínicas variam de leves a graves e podem também flutuar de acordo com a estação do ano, o nível de atividade física e outros fatores ambientais. Além disso, podem ser inespecíficas e, portanto, difíceis de identificar na prática clínica.


A natureza geral e inespecífica dos sintomas foi ilustrada já em 1940, em um dos primeiros estudos sobre deficiência experimental em seres humanos. (22) Surpreendentemente, os sinais clássicos de beribéri estiveram praticamente ausentes durante a maior parte do período de estudo (88 dias). Em vez disso, os pesquisadores documentaram uma ampla gama de sintomas relacionados a todos os sistemas do corpo, muitos dos quais se enquadram no diagnóstico moderno de disautonomia.


Esses sintomas incluíam:

Fadiga aos mínimos esforços, taquicardia, pseudoangina, ritmo cardíaco irregular, palidez, rubor, hiperidrose, desregulação da temperatura corporal, parestesia geniturinária, aumento da frequência urinária, falta de ar, vertigem, intolerância à glicose, insônia, além de alterações de humor e dificuldade de concentração. Mal-estar geral, sensação de peso nos membros inferiores, perda de força, aperto no peito, diminuição da acuidade visual e inquietação. Distensão abdominal, eructação e alternância entre constipação e diarreia, acloridria ou hipocloridria, retardo do esvaziamento gástrico e redução da motilidade intestinal.

Esses sintomas amplos e frequentemente nebulosos observados na insuficiência de tiamina destacam os desafios envolvidos na identificação precisa e, sem dúvida, contribuem para o diagnóstico incorreto. Muitas dessas manifestações são sutis, facilmente ignoradas e comumente atribuídas a outras condições, o que leva a um subdiagnóstico generalizado. Na realidade, a insuficiência de tiamina se desenvolve de forma insidiosa, levantando uma questão importante: será que uma parcela significativa da população pode estar afetada sem saber?

Insuficiência de tiamina: uma epidemia oculta


Fora do contexto de comorbidades específicas, como o alcoolismo  (23), síndromes de má absorção (24) e distúrbios alimentares  (25) A deficiência franca de vitamina A é amplamente considerada rara em países desenvolvidos, prevalecendo a suposição de que o enriquecimento de alimentos a tenha erradicado em grande parte. Uma análise mais detalhada das evidências, no entanto, sugere o contrário.

A insuficiência é, na verdade, muito mais comum do que se costuma reconhecer. (26), com alguns estudos mostrando ocorrência entre 20-50% em pacientes psiquiátricos  (27)  e populações idosas  (28,29)  Os níveis plasmáticos de tiamina foram até 76% menores em diabéticos do tipo 1 e do tipo 2. (30)  Mesmo os casos graves de encefalopatia de Wernicke são frequentemente subdiagnosticados. (31)  Além disso, os métodos de teste são lamentavelmente inadequados para avaliar o estado da tiamina intracelular. (32).

Talvez o principal fator que contribui para a deficiência generalizada seja a ocorrência de "desnutrição hipercalórica", um termo popularizado por Lonsdale que descreve o consumo excessivo de alimentos processados ​​ricos em calorias, mas desprovidos de micronutrientes, o que esgota progressivamente as reservas do organismo. Isso é especialmente relevante no mundo moderno, visto que o consumo de alimentos ultraprocessados ​​aumentou substancialmente nas últimas décadas. (33)  e agora representa de 50 a 60% da ingestão calórica diária em alguns países de alta renda. (34).


O nível de tiamina é amplamente influenciado pela ingestão de carboidratos, o que exige um aporte dietético proporcional para atender às demandas metabólicas. (35) Em outras palavras, o consumo excessivo de alimentos ricos em açúcar e amidos refinados sobrecarrega naturalmente as reservas de tiamina do organismo. Um dos exemplos mais marcantes da importância da tiamina vem da epidemia histórica de beribéri na Ásia, onde as populações que dependiam do arroz branco polido (sem casca, rica em tiamina) foram as primeiras a sofrer com a grave deficiência dessa vitamina.

No entanto, outro fator insidioso é o consumo generalizado de óleos de sementes industriais oxidados e ricos em PUFAs, como demonstrado por um estudo recente. (36)  Embora o mecanismo exato não tenha sido elucidado, pesquisas sugerem que produtos da degradação oxidada de PUFAs, como o malondialdeído, podem impactar negativamente os níveis de tiamina de diversas maneiras. (37,38) Além disso, existem muitos medicamentos que também apresentam potentes efeitos anti-tiamina, como a metformina. (39)  metronidazol  (40), diuréticos  (41)  e omeprazol  (42)  entre vários outros  (43)  Alterações disbióticas no microbioma intestinal  (44)  Além disso, fatores estressantes de vários tipos também podem ser responsáveis ​​pela redução dos níveis de tiamina. (45).

No entanto, a complexidade dessa questão vai além da simples deficiência. De fato, uma parcela significativa de pacientes que apresentam condições de saúde responsivas à tiamina pode nem mesmo ter níveis sistêmicos insuficientes dessa vitamina. Ou seja, apesar de níveis circulantes de tiamina "normais", o comprometimento funcional em nível celular ou enzimático ainda pode justificar a suplementação com altas doses. Essa área emergente de pesquisa, que considero particularmente fascinante, desafia os paradigmas convencionais do estado nutricional e destaca a necessidade de uma compreensão mais refinada do metabolismo de nutrientes e da terapia nutricional como um todo.

Além de tratar a deficiência: comprometimentos localizados ou funcionais na utilização da tiamina

O Dr. Derrick Lonsdale frequentemente enfatizava que a tiamina em altas doses funciona como um agente farmacológico, e não apenas como um suplemento nutricional. As doses necessárias para alcançar efeitos terapêuticos — muitas vezes centenas ou até milhares de vezes superiores à Ingestão Diária Recomendada (IDR) — excedem em muito o necessário para corrigir uma simples deficiência nutricional, e por períodos prolongados. Em suas próprias palavras, a tiamina em altas doses poderia "reativar o metabolismo energético", atuando como uma espécie de estimulante metabólico.

A ação farmacológica da tiamina

Esse conceito talvez seja melhor ilustrado em exemplos de erros inatos do metabolismo, como a doença da urina com odor de xarope de bordo responsiva à tiamina, a doença de Leigh, a acidemia metilmalônica, a homocisteinúria e outras doenças hereditárias responsivas a vitaminas. Nessas condições, mutações genéticas reduzem a afinidade das enzimas dependentes de vitaminas por seus respectivos cofatores vitamínicos, levando a uma disfunção metabólica grave. Megadoses do nutriente são necessárias para saturar as células e compensar esses defeitos enzimáticos, restaurando efetivamente a função apesar da anormalidade genética. (46).

Embora raros, suspeito que princípios semelhantes possam se aplicar a uma gama muito mais ampla de doenças modernas que envolvem a inativação enzimática ou a inibição de vias dependentes de vitaminas. Essa inativação pode ocorrer independentemente da predisposição genética e pode resultar de toxinas ambientais, xenobióticos, inflamação crônica ou estresse oxidativo.

No contexto de condições responsivas à tiamina, a questão não é uma simples deficiência na ingestão de tiamina, mas sim um defeito no processamento intracelular da tiamina ou um bloqueio funcional de enzimas dependentes de tiamina, que por acaso são particularmente sensíveis a tais agressões. (47).

Existem inúmeros fatores não relacionados à ingestão alimentar que têm esse efeito, incluindo:
  • Metais pesados ​​(ex.: alumínio, arsênio) (48,49)
  • moléculas neuroinflamatórias  (50)
  • Micotoxinas  (51)
  • Pró-oxidantes  (52)
  • Xenobióticos (53)
Embora a inibição enzimática temporária possa desempenhar funções fisiológicas normais, a inibição crônica é cada vez mais reconhecida como um fator chave na patologia. (54,55), particularmente no contexto de doenças neurodegenerativas.

O efeito cumulativo é a disfunção mitocondrial e o consequente déficit bioenergético, que desencadeia uma cascata de alterações metabólicas que, em última análise, contribuem para a disfunção de tecidos e órgãos.

Deficiência localizada em órgãos e tecidos específicos

A inibição ou "bloqueio" de enzimas limitantes da velocidade, dependentes de tiamina e envolvidas no metabolismo energético, pode mimetizar as consequências de uma deficiência nutricional sistêmica, mas pode, em vez disso, estar restrita a tecidos específicos. Evidências recentes apoiam o conceito de deficiência localizada de tiamina em vários tecidos e órgãos, incluindo o cérebro, o coração, o pâncreas e até mesmo o intestino.

Por essa razão, a tiamina pode ser considerada um estimulante metabólico, visto que a administração de altas doses tem a capacidade de restaurar o metabolismo energético quando as células ficam saturadas, contornando ou superando os bloqueios metabólicos impostos pela inibição enzimática. Essencialmente, essa perspectiva muda o foco da mera correção da deficiência alimentar para o tratamento da disfunção localizada e da inibição enzimática, oferecendo potencialmente novas possibilidades terapêuticas para uma ampla gama de doenças crônicas.

Outro fator importante a considerar é que tecidos com alta demanda metabólica — particularmente em casos de lesão crônica ou infecção — podem esgotar rapidamente suas reservas de tiamina em resposta ao estresse. Esse é outro cenário que pode levar à deficiência localizada, na ausência de sinais sistêmicos, sintomas e/ou exames diagnósticos.

Dados transcriptômicos corroboram essa noção, revelando distintas anormalidades metabólicas, incluindo alterações de longo prazo em enzimas dependentes de tiamina, em enterócitos até 9 meses após a cirurgia de bypass gástrico. É concebível que tais alterações possam ocorrer em praticamente qualquer célula, tecido ou órgão exposto a lesão crônica e, portanto, devem ser consideradas em nossa abordagem para o manejo de doenças crônicas.


Além disso, os fatores genéticos desempenham, sem dúvida, um papel importante. Anormalidades em genes que codificam proteínas envolvidas no transporte, ativação e utilização da tiamina podem tornar um indivíduo mais suscetível até mesmo a pequenas flutuações nos níveis de tiamina. Essas diferenças genéticas também podem ajudar a explicar por que alguns indivíduos respondem favoravelmente a essa terapia, enquanto outros não.

Chaves para a neurodegeneração: Potencial inexplorado para o cérebro em envelhecimento?

Esses mecanismos são particularmente relevantes no campo da neurodegeneração, onde décadas de pesquisa destacam uma forte ligação entre a homeostase da tiamina comprometida e os processos neurodegenerativos. Notavelmente, a disfunção de enzimas dependentes de tiamina parece ser uma característica marcante de diversas doenças neurodegenerativas, sugerindo que a disfunção localizada da tiamina pode ser um fator chave para a vulnerabilidade do SNC e a progressão da doença.

Demência de Alzheimer (DA)

Uma "deficiência localizada" de tiamina no cérebro tem sido proposta como uma característica definidora da doença de Alzheimer. (56)  e é conhecido por causar, de forma independente, muitas das principais alterações patológicas, incluindo: metabolismo de glicose prejudicado  (57), neuroinflamação (58) perda de neurônios  (59), função colinérgica prejudicada  (60)  e maior presença de placas e emaranhados amiloides  (61) Foram identificadas perturbações na homeostase da tiamina cerebral e no metabolismo da glicose. (62) e a atividade de três enzimas dependentes de tiamina está reduzida no cérebro. (63,64)  Uma delas é a KGDH, cuja atividade é reduzida em até 57%. (65,66) que ocorre tanto em genética  (67) e esporádicos  (68) formas de DA. Além disso, os transportadores de tiamina diminuem. (69)  e as alterações metabólicas no cérebro estão intimamente relacionadas aos níveis de TPP. (70)  Além disso, os níveis de TPP ativo foram significativamente reduzidos nos córtex frontal, temporal, parietal e occipital na demência frontotemporal. (71)  na autópsia. O derivado sintético da tiamina, benfotiamina, demonstrou neutralizar muitos dos fatores patológicos que impulsionam a doença de Alzheimer e o declínio cognitivo. (72)  E um ensaio clínico de 45 milhões de dólares está atualmente em andamento com pacientes de Alzheimer. (73).

Doença de Parkinson

Metabólitos neurotóxicos endógenos associados à doença de Parkinson, como MPP+ e isoquinolonas, são potentes inibidores de enzimas dependentes de tiamina. (74)  Numerosos estudos identificaram a KGDH como um alvo patológico chave na doença de Parkinson (DP). (75) A atividade da GDH (galactodimetilformamida) é bastante reduzida na substância negra. (76), sendo que o grau de inibição se correlaciona com a gravidade da neurodegeneração. (77) Além disso, a DP está associada a reduções significativas na atividade da PDH. (78,79) As concentrações de tiamina livre no líquido cefalorraquidiano também foram menores do que nos controles. (80).

Embora existam apenas dois pequenos ensaios clínicos utilizando doses farmacológicas de tiamina para a doença de Parkinson, os resultados são extremamente promissores. (81,82) Em um desses relatos, pacientes com um fenótipo mais leve alcançaram remissão clínica completa com a terapia com tiamina. Hoje, existe uma rede online com milhares de pessoas que se automedicam com essa abordagem e estão obtendo grandes benefícios.
Segundo o autor dos relatos de caso:

"É razoável inferir que uma deficiência focal e grave de tiamina, devido a uma disfunção no metabolismo da tiamina, poderia causar danos neuronais seletivos nos centros tipicamente afetados por essa doença. A injeção de altas doses de tiamina foi eficaz na reversão dos sintomas, sugerindo que as anormalidades nos processos dependentes de tiamina poderiam ser superadas pelo transporte mediado por difusão em concentrações supranormais de tiamina."

O Sistema Colinérgico

Embora déficits generalizados no sistema colinérgico sejam uma característica patológica bem reconhecida da doença de Alzheimer, déficits semelhantes — ou até mais graves — também podem ocorrer na doença de Parkinson, ainda que em diferentes regiões do cérebro. (83,84)  Esses mecanismos compartilhados podem ajudar a esclarecer ainda mais por que a tiamina possui um potencial terapêutico significativo.

A tiamina é inerentemente pró-colinérgica, desempenhando um papel crucial na função da acetilcolina (ACh) em múltiplos níveis. Uma relação íntima entre a tiamina e a neurotransmissão colinérgica decorre tanto de seu papel como coenzima quanto de suas funções não relacionadas à coenzima. Uma consequência bem documentada da deficiência de tiamina é a redução da síntese de ACh. (60)  Em parte devido ao papel direto da piruvato desidrogenase no fornecimento de acetil-CoA, o precursor essencial para a ACh. Além disso, a distribuição de acetil-CoA e seu fornecimento para a síntese de ACh também são regulados pela KGDH por meio de sua regulação do ciclo do TCA, o que conecta ainda mais a homeostase da tiamina com a função colinérgica.

No entanto, além de seu papel metabólico como coenzima, a tiamina é essencial para a excitabilidade da membrana axonal e para os potenciais de ação neuronal. (85)  Derivados fosforilados da tiamina regulam a neurotransmissão da ACh. (86)  e estão envolvidas na função sináptica  (87,88) Também foi constatada a co-liberação sináptica de tiamina e ACh, com a tiamina facilitando a neurotransmissão. (89-92) Em altas concentrações, a tiamina se liga aos receptores de acetilcolina (ACh) da nicotina. (93), enquanto os derivados sintéticos da tiamina, TTFD e sulbutiamina, demonstram efeitos pró-colinérgicos em múltiplos estudos. (94,95)  Considerando esses diversos mecanismos, é provável que a tiamina exerça sua ação neuroprotetora por meio de uma combinação de efeitos de coenzima e não coenzima, consolidando ainda mais seu papel como uma candidata promissora para o suporte a estados neurodegenerativos que envolvem declínio colinérgico.

Doença de Huntington

Inibição da piruvato desidrogenase (96,97) e KGDH (98) Foram constatadas alterações. Observou-se que uma diminuição no teor de tiamina no líquido cefalorraquidiano precede o início dos sintomas motores. (99) Metabolismo anormal de tiamina foi encontrado em modelos animais de doença de Huntington. (100) Um estudo recente identificou o comprometimento do transporte de tiamina como uma causa potencialmente tratável da doença de Huntington (DH). Mais especificamente, a poliadenilação aberrante dos transportadores de tiamina (SLC19A3) foi identificada na DH, acompanhada por baixo conteúdo estriatal de tiamina ativa tanto em humanos quanto em animais. A suplementação com altas doses de tiamina combinada com biotina melhorou os fenótipos radiológicos, motores e neuropatológicos no modelo animal. (101) e estudos em humanos estão atualmente em andamento. (102).

Esclerose Lateral Amiotrófica

O córtex frontal na ELA apresenta níveis substancialmente mais baixos de TPPase, a enzima que ativa a tiamina em pirofosfato de tiamina. (103) e os pacientes apresentam diminuição dos derivados de tiamina no líquido cefalorraquidiano. (104) As características morfológicas da encefalopatia de Wernicke foram relatadas na ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica). (105) Um estudo de caso utilizando altas doses de benfotiamina (um derivado da tiamina) mostrou resultados promissores em pacientes com ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica). (106) Da mesma forma, altas doses de outro derivado chamado dibenzoiltiamina normalizaram o metaboloma e levaram a melhorias em todos os parâmetros fisiológicos, função motora e atrofia muscular em um modelo animal de ELA. (107).

Outras doenças neurológicas

Uma série de relatos de casos do Dr. Antonio Costantini mostrou respostas positivas ao tratamento com altas doses de tiamina (HDT) em várias outras condições neurológicas, como distonia e ataxia espinocerebelar. (108), juntamente com um relato de caso sobre fibromialgia que mostrou uma melhora de até 70% na fadiga e uma redução de 80% nos níveis de dor. (109) Tais achados poderiam ser potencialmente explicados pela utilização disfuncional de tiamina relatada nessa condição, evidenciada por um efeito TPP significativamente elevado para a transcetolase. (110) e baixos níveis de TPP (111) Além disso, observou-se baixa afinidade de ligação da tiamina para a PDH. (112) e transcetolase (113).
Em conjunto, esses achados sugerem que a disfunção de enzimas dependentes de tiamina e/ou defeitos no metabolismo, utilização ou transporte da tiamina podem ir muito além das associações convencionais, desempenhando um papel significativo na fisiopatologia de doenças que não são tradicionalmente associadas à discinesia tardia.

Utilizando a tiamina como um "protetor celular"

Como discutido até agora, as evidências apoiam fortemente o papel da tiamina como agente protetor contra o comprometimento mitocondrial. Notavelmente, esses benefícios não se limitam estritamente à correção de uma deficiência no sentido tradicional, mas sim à otimização de vias metabólicas essenciais para a manutenção do metabolismo energético. Contudo, é importante mencionar que esses efeitos não se restringem à neurodegeneração, podendo também se aplicar a lesões de diversos tipos.

Minha colega, Dra. Victoria Bunik, e sua equipe no Instituto Belozersky de Biologia Físico-Química em Moscou estudaram extensivamente os efeitos da tiamina em diversos modelos. Suas pesquisas demonstraram que o pré-tratamento com doses farmacológicas de tiamina proporcionou neuroproteção significativa e mitigou consideravelmente os danos em um modelo animal de lesão cerebral traumática. (114) Após a lesão, a produção de ATP mitocondrial foi preservada, acompanhada por reduções significativas na excitotoxicidade mediada por glutamato, juntamente com melhorias na neuroinflamação. O mecanismo de proteção proposto foi a ativação farmacológica da KGDH pela tiamina.

Citando os autores:
"A disfunção da OGDHC [KGDH] desempenha um papel fundamental na neurotoxicidade mediada pelo glutamato em neurônios durante o TCE; a ativação farmacológica da OGDHC [KGDH] pode, portanto, ter potencial neuroprotetor."
A mesma equipe relatou posteriormente resultados semelhantes em um modelo de trauma na coluna vertebral, onde a tiamina demonstrou preservar os níveis de glutationa e atenuar os efeitos do excesso de óxido nítrico. (115) Mais uma vez, o mecanismo de neuroproteção foi a ativação da KGDH pela tiamina, que preservou a função mitocondrial e manteve a geração de ATP.

De fato, muitos outros estudos destacaram efeitos protetores semelhantes da tiamina. (116) O pré-tratamento com pirofosfato de tiamina preservou a função cardíaca através da manutenção da produção de ATP em outro modelo de isquemia. (117) A tiamina preservou a atividade da PDH em animais após parada cardíaca. (118) Da mesma forma, a tiamina também se mostrou protetora em um modelo de toxicidade por cobre, mais uma vez por meio da prevenção da inativação da PDH. (119) Além dessas funções protetoras, a tiamina também melhora marcadores de disfunção metabólica, e o metabolismo da glicose melhora marcadores de disfunção metabólica. (120) Ao mesmo tempo que exerce efeitos antifatiga, principalmente atenuando a depleção de ATP no músculo esquelético durante a fadiga induzida pela carga de trabalho. (121).

Além do suporte metabólico: os efeitos protetores da tiamina que não envolvem coenzimas.

Os benefícios vão além da função da tiamina como coenzima, pois existem diversos efeitos não relacionados à coenzima que podem contribuir ainda mais para sua capacidade de proteger células e tecidos contra danos. Por exemplo, o pirofosfato de tiamina demonstrou proteger o fígado da toxicidade da cisplatina em ratos. (122) e preveniu a infertilidade relacionada à isquemia. (123).

Embora a própria tiamina tenha demonstrado eficácia comparável à N-acetilcisteína (NAC) (123) na proteção contra danos hepáticos induzidos por paracetamol. Além disso, as células foram protegidas contra danos genéticos induzidos por radiação. (124) Além disso, tanto a tiamina quanto a benfotiamina podem neutralizar a agressão e o estresse oxidativo induzidos por ultrassom, ao mesmo tempo que normalizam a expressão do receptor AMPA e os marcadores de plasticidade em estudos com animais. (125) Altas doses de tiamina também atenuam biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação em modelos de toxicidade por chumbo. (126) O pré-tratamento protegeu os cardiomiócitos da apoptose induzida por hipóxia e da fragmentação do DNA. (127).

Honrando o legado do Dr. Lonsdale através do avanço da terapia com tiamina: uma nova fronteira

Muitas das teorias do Dr. Lonsdale sobre os mecanismos da tiamina e seu potencial terapêutico continuam sendo validadas por pesquisas de ponta. Como alguém profundamente inspirado por seu trabalho, passei os últimos oito anos estudando e aplicando altas doses de tiamina na prática clínica, e seus efeitos continuam a me surpreender. Testemunhei melhorias notáveis ​​em pacientes — muitos sem os fatores de risco clássicos para deficiência — que apresentavam fadiga crônica, névoa mental, fibromialgia, disfunção autonômica, distúrbios intestinais funcionais, alterações de humor e muito mais.

Apesar de seu profundo impacto, a tiamina permanece amplamente negligenciada, mesmo em círculos de medicina funcional e alternativa. Durante o tempo em que usei e aprendi sobre esse nutriente, minhas observações coincidiram com as do Dr. Derrick Lonsdale, que há muito reconheceu que altas doses de tiamina fazem mais do que corrigir uma deficiência alimentar — elas reativam o metabolismo energético de maneiras que a medicina convencional ainda não compreendeu completamente. Por décadas, Lonsdale trabalhou incansavelmente para conscientizar as pessoas sobre seus benefícios, mas a medicina convencional não deu ouvidos.


Embora eu nunca tenha tido a sorte de conhecê-lo pessoalmente, trocamos muitos e-mails e posso atestar que ele acompanhou de perto as pesquisas científicas até o último ano de sua carreira. Sua dedicação é evidente em sua extensa obra, incluindo o livro " Doença da Deficiência de Tiamina, Disautonomia e Desnutrição Hipercalórica", em coautoria com o Dr. Chandler Marrs. Assim, enquanto continuamos a explorar as implicações de sua pesquisa, honramos seu legado – um testemunho dos profundos efeitos que os nutrientes podem ter na restauração da saúde. Em suas próprias palavras.
"Estamos usando a vitamina como um medicamento e forçando o metabolismo energético a voltar à normalidade."


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