Os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA) mudaram de forma importante o tratamento do diabetes tipo 2 (DT2) e da obesidade. O ponto central, porém, é que a mesma sinalização que melhora controle glicêmico e reduz peso também produz um “padrão” de eventos adversos que afeta tolerabilidade, adesão e, em situações específicas, segurança. Um artigo de revisão no Journal of Clinical Investigation reuniu as principais evidências e discutiu mecanismos, frequência dos efeitos e formas práticas de mitigação.
Por que falar de segurança além da eficácia
A narrativa mais comum sobre GLP-1RA enfatiza benefícios metabólicos e cardio-renais. O artigo reforça esses ganhos, mas chama atenção para um fato operacional: na vida real, persistência e adesão costumam ser subótimas, e os efeitos gastrointestinais são um dos principais motivos para interromper o tratamento.
Efeitos gastrointestinais: o “preço” mais frequente
A revisão descreve um efeito de classe: maior risco de náusea, vômitos, diarreia e constipação em comparação ao placebo. Em uma análise de ensaios em pessoas com DT2, náusea foi relatada em 19,3% com tratamento ativo versus 6,5% com placebo; vômitos, em 7,6% versus 2%, respectivamente.
O impacto prático aparece quando se observa descontinuação. Em uma revisão de ensaios randomizados, 6,5% das pessoas em GLP-1RA interromperam por eventos adversos, versus 3,6% no placebo, e a náusea aparece como causa líder de abandono, seguida por vômitos e diarreia.
O que pode ajudar na tolerabilidade
O artigo aponta que esquemas mais graduais de escalonamento de dose tendem a melhorar tolerabilidade, e sugere que abordagens mais individualizadas podem maximizar benefício em quem tolera bem e reduzir eventos em quem é mais suscetível.
Esvaziamento gástrico mais lento e procedimentos: onde a segurança vira detalhe crítico
GLP-1RA retardam o esvaziamento gástrico. A revisão destaca que isso aumenta a probabilidade de conteúdo gástrico residual, o que pode gerar preocupações durante endoscopia digestiva alta ou anestesia geral. Um estudo citado encontrou conteúdo gástrico residual em 56% dos usuários de GLP-1RA versus 19% nos não usuários (com diferença de perfis entre os grupos, incluindo mais DT2/obesidade entre usuários).
Meta-análises e revisões sobre endoscopia sugerem maior risco de interrupção precoce do exame por conteúdo residual, mas, de forma importante, a revisão resume que há pouca evidência de que isso se traduza em aumento de pneumonia aspirativa — um desfecho raro. Ainda assim, diretrizes de consenso (mencionadas no artigo) tendem a recomendar abordagem individualizada para decidir sobre ajuste/pausa antes de procedimentos.
Estratégias discutidas
O texto comenta propostas como período prolongado de dieta líquida clara antes de procedimentos (observação indireta em coortes) e uso de eritromicina intravenosa em cenários selecionados, com base em evidências de que pode antagonizar o retardo do esvaziamento gástrico observado com GLP-1 em estudos fisiológicos.
Pâncreas: preocupações antigas e o que os dados de longo prazo mostraram
A revisão é direta: preocupações de que GLP-1RA aumentariam risco de pancreatite aguda e câncer pancreático foram “dissipadas” por ensaios de longo prazo e meta-análises de desfechos cardiovasculares. Um ponto clínico relevante é que elevações de amilase/lipase podem ocorrer com tratamento (ex.: liraglutida), mas esses aumentos não previram pancreatite clínica em estudos com adjudicação cuidadosa.
Vesícula biliar: risco provável aumentado para cálculos
O artigo aponta associação entre GLP-1RA e maior risco de colelitíase. Uma revisão sistemática citada encontrou risco relativo de 1,46 versus placebo para colelitíase, sem aumento consistente para colecistite, colangite ou pancreatite. A conduta proposta segue o “padrão de cuidado” para cálculos sintomáticos.
Tireoide: um sinal de alerta específico
Aqui a revisão faz uma distinção importante:
- Carcinoma medular de tireoide (CMT): a preocupação surgiu de achados em roedores (células C). Em humanos, a expressão do receptor em células C normais parece baixa, mas muitos CMT expressam GLP-1R. Por isso, história pessoal/familiar de CMT ou MEN2 é contraindicação para GLP-1RA. Estudos observacionais e meta-análises citados sugerem sinal de risco, mas com baixa incidência absoluta e sem uma estratégia de rastreio estabelecida.
- Outros cânceres de tireoide: há resultados mistos entre estudos (um grande estudo de base administrativa sugerindo aumento e uma coorte escandinava não encontrando associação), e a revisão conclui que faltam dados para recomendações definitivas em quem tem histórico familiar de outros tipos de câncer de tireoide.
Olhos: quando a rapidez da melhora glicêmica pode cobrar um preço
A revisão revisita o sinal observado no SUSTAIN-6 com semaglutida subcutânea: aumento de complicações de retinopatia em um contexto em que houve maior redução de HbA1c. A interpretação proposta é coerente com um fenômeno já conhecido do controle glicêmico intensificado: piora inicial em quem já tem retinopatia avançada, apesar de benefício no longo prazo com melhor controle glicêmico. Análises posteriores sugeriram que os eventos se concentraram em pessoas com retinopatia pré-proliferativa/proliferativa e grande queda de HbA1c em curto período (16 semanas).
O texto também discute a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NOIAN/NAION): estudos observacionais encontraram associação com semaglutida em alguns bancos de dados, com incidência baixa e sem comprovação de causalidade; há estudos que não encontraram aumento de risco. A hipótese levantada é que o fenômeno possa se relacionar à rápida melhora glicêmica, mas o artigo reforça que são necessários estudos prospectivos dedicados.
Prevenção prática destacada
A revisão afirma que complicações oculares potencialmente ameaçadoras podem ser evitadas com triagem retiniana e tratamento oftalmológico antes de iniciar GLP-1RA, especialmente quando há retinopatia preexistente e risco de queda rápida de glicemia.
Saúde mental: sinal controverso, evidência mais tranquilizadora nos ensaios
O artigo reconhece que diabetes e obesidade já aumentam risco de depressão e ideação suicida, o que dificulta separar efeito do medicamento do risco de base. Ele resume achados divergentes em estudos observacionais, mas destaca que uma revisão sistemática de 80 ensaios randomizados (mais de 100 mil participantes) não encontrou associação com eventos psiquiátricos graves (depressão maior, suicídio ou psicose) e observou melhora em qualidade de vida relacionada à saúde mental.
Populações específicas: onde a cautela precisa ser maior
- Gestação: dados em animais sugerem efeitos adversos no desenvolvimento; por isso, não é recomendado uso em quem está grávida ou planejando gestação. Um estudo humano pequeno citado não encontrou aumento de perda gestacional ou defeitos congênitos, mas a revisão enfatiza a necessidade de estudos maiores (com limitações óbvias de viabilidade).
- Doença renal avançada: eventos gastrointestinais podem ser mais comuns em doença renal terminal, e hipoglicemia pode ocorrer quando há insulina concomitante; ainda assim, estudos observacionais citados sugerem possíveis benefícios clínicos em DT2 com DRC avançada, reforçando que a decisão precisa ponderar risco-benefício.
- Idosos: estudos de mundo real mostram taxas altas de descontinuação com o passar do tempo, e o texto discute que isso pode refletir custo, preferências, eficácia variável e/ou eventos gastrointestinais. Ao mesmo tempo, há evidência de redução de desfechos cardiovasculares em faixas etárias mais altas em meta-análises, o que torna o balanço mais sensível.
Massa magra e função: um tema que merece mais medida, não só opinião
A revisão reconhece que a perda de peso costuma vir acompanhada de perda de massa livre de gordura. Ela cita estimativas de proporção de perda de massa livre de gordura (ex.: 39% com semaglutida e 25% com tirzepatida), mas ressalta limitações do método (massa hepática pode diminuir e entrar nessa conta) e a falta de dados consistentes sobre consequências funcionais (por exemplo, testes físicos objetivos). O texto também aponta que menor apetite pode reduzir ingestão proteica e que programas de exercício podem aumentar a proporção de perda de gordura em relação à perda de massa livre de gordura, embora intervenções nutricionais específicas (como suplementação proteica) ainda não tenham sido adequadamente avaliadas nesse contexto.
O recado final da revisão
A mensagem do artigo é de maturidade científica: GLP-1RA têm benefícios robustos, mas o uso seguro depende de reconhecer padrões previsíveis de eventos adversos, medir melhor sintomas (com instrumentos validados em vez de “auto-relato” solto), ajustar escalonamento de dose, individualizar condutas perioperatórias e fazer triagens direcionadas (como retina e risco de CMT/MEN2). Em outras palavras, a eficácia continua sendo parte da história — a outra parte é a logística cuidadosa de tolerabilidade e segurança que permite o tratamento “ficar de pé” no mundo real.