A redução da Lp(a) com o medicamento Pelacarsen falhou em ensaio clínico!
Por Angela A Stanton,
Pelacarsen reduziu a Lp(a), mas não reduziu o desfecho cardiovascular primário do estudo na população estudada. Embora os detalhes ainda não estejam claros, para mim, isso significa que Pelacarsen não conseguiu proteger contra eventos cardiovasculares, apesar de reduzir a Lp(a).
A Novartis anunciou hoje que o estudo de fase III Lp(a) HORIZON, pioneiro na avaliação de desfechos cardiovasculares, com pelacarsen, não atingiu seu objetivo primário de reduzir o risco de eventos cardiovasculares, um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e revascularização coronária urgente com necessidade de hospitalização, em comparação com o placebo na população total do estudo . Leia o comunicado original da Novartis aqui.
O medicamento Pelacarsen, desenvolvido para reduzir drasticamente os níveis de uma partícula de lipoproteína — conhecida como lipoproteína(a), ou “Lp(a)” — que pesquisas científicas associaram a doenças cardíacas , não apresentou redução significativa no risco de eventos cardiovasculares graves em um estudo de Fase 3 com mais de 8.000 participantes, realizado ao longo de vários anos. No entanto, a combinação de Pelacarsen com medicamentos convencionais não reduziu o risco de eventos cardiovasculares graves quando comparada a essas terapias típicas e a um placebo.
O que é Lp(a)?
A lipoproteína(a), abreviada como Lp(a) , é um tipo específico de partícula composta de gordura e proteína que transporta o colesterol pela corrente sanguínea. É semelhante ao LDL, o chamado colesterol "ruim", mas contém uma proteína extra e pegajosa que a torna mais propensa a causar inflamação, acúmulo de placas nas artérias e formação de coágulos sanguíneos — ou, pelo menos, esse é o entendimento atual.
Infelizmente, em todo lugar que você olha, a resposta típica que se ouve sobre o colesterol, incluindo a Lp(a), é que se você tiver níveis elevados (medidos por exame de sangue), você está a caminho de desenvolver ou já tem doença cardiovascular, aterosclerose, e que amanhã mesmo pode sofrer um ataque cardíaco ou um AVC. Claro que nada disso é verdade. O colesterol alto está associado há muito tempo (e não é a causa) a um risco maior de doenças cardíacas e cardiovasculares, tornando os tratamentos que podem reduzi-las (ou preveni-las) pilares do tratamento cardiovascular atual.
Estudos genéticos e epidemiológicos demonstraram uma ligação entre Lp(a) e doenças cardíacas, basicamente com base nos mesmos princípios. De acordo com a Associação Americana do Coração , cerca de 20% das pessoas apresentam níveis elevados de Lp(a) e, consequentemente , têm maior probabilidade de desenvolver placas nocivas nas artérias. No entanto, elas não podem recorrer à dieta ou ao exercício físico para alterar seus níveis de Lp(a), uma vez que estes são determinados pela genética.
Diversas grandes empresas farmacêuticas têm se empenhado em solucionar o problema da Lp(a) lançando uma nova geração de terapias capazes de reduzir os níveis de Lp(a) de uma forma ou de outra. O Pelacarsen foi o primeiro entre elas, tornando o estudo da Novartis e da Ionis um dos mais aguardados na medicina cardiovascular.
Estima-se que, somente nos Estados Unidos, as vendas de um medicamento que obtiver sucesso em testes clínicos cheguem a US$ 6 bilhões por ano.
Lp(a) elevado = Você está a caminho de uma doença cardiovascular?
Os resultados negativos divulgados na sexta-feira levantam questões não apenas sobre essa abordagem em relação à saúde cardiovascular, mas também se a Lp(a) é realmente um marcador genético importante de maior risco de doenças cardíacas e cardiovasculares, ou se é algo que "apenas está lá".
O interessante é como as empresas tendem a se aprofundar cada vez mais em territórios potenciais que não fazem o menor sentido e que provavelmente acabarão alterando as expectativas de resultados, reduzindo-as, apenas para poderem vender os medicamentos que criaram e evitar a falência. Na minha busca por palavras-chave no PubMed Central, apareceram 836 artigos acadêmicos para a pesquisa “Lipoproteína(a)” [Título] E “causal” [Todos os Campos]”.
Informações sobre o colesterol
Você costuma ouvir falar em LDL, LDL-P e LDL-C — todos supostamente representando o chamado “colesterol ruim”. Mas o que exatamente é isso?
Sempre achei que LDL-P (P de Partícula) fosse um termo mal formulado. Uma "partícula" (para mim) se refere a uma "unidade isolada". O Dicionário Cambridge define "partícula" como "um minúsculo fragmento ou partícula de matéria, como poeira ou areia". Portanto, é natural que eu tenha ficado confuso ao descobrir que a "partícula" de LDL contém substâncias como colesterol e outras coisas.
Essa foi uma das coisas mais confusas na minha compreensão do colesterol, porque, como matemático, uma partícula significa " uma coisa que não contém nada".
Segue abaixo uma tabela para ajudar a entender os demais termos em um exame simples de colesterol no sangue:
| Medição | O que isso te diz |
| LDL-P | O número de partículas de LDL circulando no sangue. |
| LDL-C | A quantidade (massa) de colesterol transportada por todas essas partículas de LDL combinadas . |
| ApoB | O número de moléculas de ApoB no sangue. Como cada partícula de LDL, VLDL, IDL e Lp(a) carrega uma molécula de ApoB, ApoB representa aproximadamente o número total dessas partículas que contêm ApoB , e não apenas das partículas de LDL. |
| Triglicerídeos (TG) | A quantidade de triglicerídeos transportada dentro das partículas de lipoproteínas circulantes . No sangue em jejum, grande parte é transportada por VLDL; após a alimentação, os quilomícrons transportam grande parte dos triglicerídeos da dieta. |
| Vitaminas lipossolúveis A, D, E e K. | Essas vitaminas viajam pelo sangue associadas a lipoproteínas e/ou proteínas transportadoras específicas , dependendo da vitamina e de sua forma química. Um exame de sangue de rotina para medir vitaminas mede a concentração da vitamina no soro/plasma , e não a quantidade especificamente dentro das LDL. |
Fatos sobre placas
Vamos entender a anatomia de uma placa e partir daí. Em todo lugar que você pesquisa, lê-se que a placa está nas artérias, que bloqueia o fluxo sanguíneo, que é composta de gordura e colesterol, que o consumo de gordura saturada causa placas, que o colesterol alto causa placas, etc. Vamos aprender o que é uma placa de verdade.
Onde está a placa?
A placa não está dentro das suas artérias, onde o sangue flui. Ela está na parede das suas artérias. Suas artérias são compostas por uma camada tripla de tecido muscular, além do endotélio.
A localização da placa é frequentemente identificada incorretamente para criar um efeito dramático maior. Geralmente, a placa é representada no interior da artéria — como nesta imagem retirada do WebMD:
Mas isso está incorreto. Não existem placas dentro das artérias, onde o sangue realmente flui. A localização correta da placa é, na verdade, dentro das paredes da artéria:
Bem no interior dos vasos sanguíneos e artérias encontra-se o endotélio, uma camada unicelular revestida por glicocálice. Como você pode ver na imagem abaixo, esse glicocálice tem uma aparência um tanto quanto desarrumada.
A imagem acima é uma micrografia eletrônica de transmissão de um capilar coronário de cabra, obtida aqui. Trata-se de uma camada escorregadia, semelhante à que reveste muitos peixes, tornando-os difíceis de segurar. O glicocálice forma uma interface extremamente importante entre o sangue em fluxo e as células endoteliais subjacentes. Ele regula a permeabilidade vascular, a mecanotransdução, a coagulação, a inflamação e as interações entre as moléculas circulantes e o endotélio. Com o glicocálice saudável e intacto, apenas elementos "controlados" podem atravessá-lo e entrar no endotélio em quantidades e velocidades específicas.
O glicocálice é uma parte importante da barreira vascular, regulando especificamente as interações entre as lipoproteínas circulantes e o endotélio. O LDL-P pode atravessar uma camada endotelial intacta por meio de transcytose regulada , portanto, a entrada de LDL-P não explica a formação de placas, uma vez que ocorre naturalmente sem a formação de placas. O problema reside na disfunção endotelial/glicocálice, que pode ser causada ou agravada pela hiperglicemia e que altera a permeabilidade, a velocidade e a quantidade de transporte, a sinalização inflamatória e a homeostase vascular.
O problema patológico surge quando as lipoproteínas contendo ApoB são retidas em maior quantidade e se acumulam na íntima arterial, provocando uma resposta inflamatória/remodeladora crônica . Assim, o dano ao glicocálice pode causar uma reação em cadeia de eventos que levam à resposta inflamatória e à formação da placa. Existem diversos modelos que explicam como a travessia é facilitada pela inflamação e pelo dano.
Estudos mostram que a hiperglicemia e a degradação enzimática do glicocálice que se segue aumentam, de forma independente, o transporte de LDL-P através da barreira endotelial e sua retenção na parede arterial de diversas maneiras. Este estudo demonstra que a glicose, e especificamente o diabetes tipo 2, causa aumento no transporte; este estudo analisa os AGEs, um produto da hiperglicemia, mostrando o processo pelo qual o transporte de LDL aumenta na hiperglicemia; e este estudo demonstra que as taxas de captação e transcytose da lipoproteína de baixa densidade glicada (LDL-G) apresentaram uma taxa de transcytose muito maior do que a da LDL não glicada (LDL-N) saudável.
Existem diversos outros artigos, cada um explicando diferentes maneiras pelas quais o transporte é aumentado quando há hiperglicemia. Uma degradação de 42% do glicocálice pela hialuronidase aumentou a velocidade do fluxo de água, a cobertura de LDL e a distância média máxima de infiltração em aortas isoladas de ratos (veja aqui). Outro estudo mostra que um glicocálice mais fino em regiões do seio carotídeo propensas à aterosclerose (2,2 µm vs. 4,3 µm) produziu um aumento de 2 a 3 vezes no acúmulo de LDL na íntima em comparação com regiões protegidas. A prova definitiva da importância da hiperglicemia na formação de placas em diversos estudos mostra que, em voluntários saudáveis, mesmo a hiperglicemia aguda (aumento de glicose em curto prazo) reduziu o volume do glicocálice em cerca de 50% em 6 horas, com liberação de hialuronano e heparina sulfato no plasma (veja esses artigos aqui , aqui e aqui).
De que material é feita a placa?
A placa contém lipídios e colesterol, macrófagos e outras células imunes, células musculares lisas, tecido conjuntivo, cálcio, detritos celulares e, particularmente em lesões complexas, material trombótico. Uma vez que as lipoproteínas contendo ApoB são retidas e modificadas na íntima, as células imunes entram na área e os macrófagos captam os lipídios, produzindo células espumosas. As células musculares lisas e a matriz extracelular contribuem para a formação da capa fibrosa, que pode estabilizar a lesão. A calcificação e a trombose são processos ainda mais complexos.
Em outras palavras, grande parte do que chamamos de "placa" não é simplesmente um acúmulo de colesterol — é o produto de uma resposta inflamatória, reparadora e de remodelação contínua a algo que ocorre dentro da parede arterial.
Portanto, aqui está a questão que, na minha opinião, merece muito mais atenção: se a hiperglicemia pode danificar o glicocálice, aumentar o transporte endotelial de LDL e promover a retenção na íntima, quanto do que atribuímos ao LDL ou Lp(a) circulante depende, de fato, da condição da barreira vascular pela qual essas partículas devem passar?
Voltar para Lp(a), Coração e DCV
Espero que, após ler a seção anterior, você tenha percebido a inflamação que a hiperglicemia causa no glicocálice, permitindo que o colesterol atravesse o endotélio por meio de uma via expressa inflamatória disfuncional e desregulada, com muito mais facilidade e em maior quantidade do que o normal, gerando placas.
Minha hipótese é consideravelmente mais radical do que o leitor convencional pode pensar: talvez a concentração de colesterol ou Lp(a) seja muito menos importante do que nos fizeram acreditar. Penso que o que importa muito mais é se as partículas contendo ApoB estão se movendo através de uma barreira endotelial saudável e regulada ou através de uma barreira metabolicamente danificada e inflamatória .
O fracasso do estudo Pelacarsen não comprova minha hipótese, mas se a redução drástica do suposto culpado não diminuir significativamente os eventos cardiovasculares, devemos ao menos considerar a possibilidade de não termos atribuído importância excessiva a esse culpado.
Na minha opinião, o problema reside no transporte desregulado, causado pela hiperglicemia crônica. Considero as doenças cardiovasculares, o infarto e o AVC como tendo origem cardiometabólica. A síndrome cardiometabólica refere-se à estreita relação entre o coração e os vasos sanguíneos, e aos processos químicos que transformam os alimentos em energia, os processos metabólicos.
Será essa a razão pela qual esse medicamento falhou?
Na minha opinião: sim. Se a causa dos ataques cardíacos e das doenças cardiovasculares não for Lp(a) ou LDL-P, então reduzir esses níveis não resolverá o problema.
Considerações finais
Neste artigo, não recomendo que você deixe de medir seu colesterol e de seguir as recomendações de seus médicos.
O que eu recomendo é que você mude sua dieta para reduzir a carga de glicose, pois seu sistema cardiovascular não está preparado para lidar com a hiperglicemia.
Fonte: https://cluelessdoctors.com/2026/09/06/what-if-lpa-has-nothing-to-do-with-it/