O linfedema relacionado ao tratamento do câncer é descrito como uma complicação crônica, progressiva e, muitas vezes, irreversível, marcada por acúmulo persistente de líquido intersticial rico em proteínas, fibrose reativa e deposição de tecido adiposo na região afetada. O artigo publicado no Medical Research Archives (European Society of Medicine) discute por que, mesmo quando duas pessoas recebem tratamentos oncológicos semelhantes (cirurgia e/ou radioterapia), apenas uma parte delas desenvolve linfedema — e propõe que a diferença pode estar, em boa medida, no “terreno metabólico” do paciente.
O ponto central do artigo: lesão linfática não explica tudo
Os autores apresentam uma ideia-chave: a lesão inicial do sistema linfático causada pelo tratamento oncológico é importante, mas pode não ser suficiente para explicar o linfedema por si só. Eles destacam que o início dos sintomas pode ocorrer meses ou anos depois, sugerindo que fatores que se acumulam com o tempo (como inflamação crônica, alterações de composição corporal e disfunções metabólicas) ajudariam a transformar uma lesão inicial em um problema persistente.
Para tornar isso mais compreensível, o texto usa uma metáfora de “casa em reparo”. Em um organismo com boa saúde metabólica, a “obra” acontece com materiais adequados: a inflamação aguda e o edema iniciais acionam sinais de reparo e, com o tempo, ocorre linfangiogênese efetiva e recuperação do tecido. Já em um organismo com disfunção metabólica, os reparos seriam desorganizados, com inflamação persistente, hipóxia e estresse oxidativo, favorecendo linfangiogênese não produtiva, remodelamento tecidual e, por fim, linfedema. Essa lógica é sintetizada nas Figuras 1 e 2 (página 3), que contrastam um cenário “metabolicamente saudável” versus “metabolicamente não saudável”.
Fatores de risco: onde entra a saúde metabólica
Além de fatores ligados ao tratamento (extensão da cirurgia, número de linfonodos removidos, radioterapia, alguns esquemas de quimioterapia e complicações pós-operatórias), o artigo reúne fatores não diretamente relacionados ao tratamento e que aparecem associados a maior risco: idade avançada, menor nível socioeconômico e, entre os modificáveis, inatividade física e comorbidades como obesidade, hipertensão, doença vascular, síndrome metabólica e resistência à insulina.
O texto enfatiza que hiperglicemia crônica e resistência à insulina podem contribuir para disfunção linfática. Como suporte, cita evidências mecanísticas e clínicas, incluindo um trabalho sobre como a resistência à insulina pode comprometer integridade celular, função mitocondrial e sinalização inflamatória no endotélio linfático (Lee et al., 2018) e uma investigação preliminar sobre a relação entre resistência à insulina e linfedema após câncer de mama (Doruk Analan & Kaya, 2022).
Tratamentos atuais: controle de sintomas, pouco foco em prevenção
Os autores descrevem que as abordagens convencionais para linfedema são majoritariamente paliativas, voltadas ao controle de sintomas: técnicas manuais, cuidados com a pele, compressão e exercício resistido; em alguns casos, cirurgias (incluindo lipoaspiração de depósitos adiposos e microcirurgias para melhorar a drenagem). Eles ressaltam também o peso das infecções recorrentes e do impacto psicossocial (vergonha, isolamento, ansiedade, depressão e fadiga), frequentemente subestimado na prática clínica.
Como referência clínica de base, o artigo cita o documento de consenso da International Society of Lymphology sobre diagnóstico e tratamento do linfedema periférico (ISL, 2020).
A proposta do artigo: “prevenir antes de tratar” via otimização metabólica
O texto avança então para uma hipótese: melhorar a saúde metabólica de forma proativa, antes e/ou durante o tratamento do câncer, poderia reduzir o risco de linfedema relacionado ao tratamento. Nesse contexto, os autores dão destaque a estratégias dietéticas cetogênicas, argumentando que elas combinariam dois blocos potenciais de benefício:
- Melhora de parâmetros metabólicos (sensibilidade à insulina, inflamação sistêmica, adiposidade visceral), fatores que o próprio artigo relaciona ao risco e à gravidade do linfedema. Como apoio, cita, por exemplo, um ensaio que mostrou melhora de síndrome metabólica com restrição de carboidratos independentemente de perda de peso (Hyde et al., JCI Insight, 2019) e uma revisão “umbrella” sobre desfechos de dietas cetogênicas (Chen et al., Nutrients, 2023).
- Efeitos biológicos atribuídos à exposição a corpos cetônicos, especialmente beta-hidroxibutirato, que poderiam atuar em vias relacionadas à inflamação e ao reparo tecidual. O artigo cita evidência experimental sobre o potencial de corpos cetônicos na promoção de crescimento de vasos linfáticos (García-Caballero et al., Nature Metabolism, 2019) e discute um possível papel anti-inflamatório via modulação do inflamassoma NLRP3 (citando literatura sobre o tema).
Evidência humana direta: ainda inicial, com sinais exploratórios
O artigo reconhece que os dados clínicos em humanos ainda estão “emergindo”. Como exemplo, menciona um estudo exploratório no qual pessoas com linfedema seguiram dieta cetogênica clássica ou Atkins modificada e apresentaram melhora de achados em imagem linfática (redução de “dermal backflow”), embora a redução média de volume de edema não tenha sido significativa em todo o grupo; alguns participantes, porém, tiveram redução clinicamente relevante (Lodewijckx et al., 2024).
Além disso, o texto aponta que intervenções farmacológicas que melhoram o estado metabólico também têm sido associadas a benefícios: cita a hipótese de que agonistas do receptor de GLP-1 poderiam reduzir risco de linfedema após dissecção axilar (Brown et al., 2024) e discute metformina como terapia metabólica investigada em linfedema (incluindo evidências pré-clínicas e estudos observacionais em humanos).
Inflamação, hipóxia, estresse oxidativo e remodelamento: o “caminho biológico” proposto
A narrativa científica do artigo se organiza em torno de um ciclo de perpetuação do dano após a lesão linfática:
- Inflamação crônica pode piorar função linfática e favorecer alterações patológicas (ex.: disfunção valvar e perda de contratilidade), enquanto estratégias que reduzem inflamação sistêmica poderiam criar um ambiente mais favorável ao reparo.
- Hipóxia tecidual aparece como elemento recorrente no linfedema, com menção a fatores induzíveis por hipóxia (HIFs) como reguladores importantes; o artigo discute achados em modelos de câncer e hipóxia em que cetose e beta-hidroxibutirato podem modular vias relacionadas a HIF e eficiência energética celular.
- Estresse oxidativo é descrito como parte do cenário do linfedema crônico e de episódios infecciosos; o texto cita trabalhos relacionando carga de linfedema e estresse oxidativo e levanta a possibilidade de estratégias cetogênicas influenciarem geração de espécies reativas e função mitocondrial com base em literatura correlata.
- Fibrose e adipogênese são tratadas como remodelamentos centrais. O artigo destaca TGF-β como alvo relevante em fibrose associada ao linfedema e cita evidências de que beta-hidroxibutirato pode modular sinalização relacionada em modelos de fibrose (por exemplo, Lecoutre et al., 2022).
Nessa construção, a dieta cetogênica aparece como uma estratégia que, no argumento dos autores, atuaria “a montante”: reduziria fatores sistêmicos que fragilizam o reparo (como resistência à insulina e inflamação persistente) e, ao mesmo tempo, exporia os tecidos a um estado metabólico com potenciais efeitos em vias de resiliência celular.
Considerações de segurança e pontos de controvérsia citados no próprio texto
O artigo reconhece barreiras práticas e culturais para adoção de estratégias cetogênicas na oncologia, incluindo preocupações de profissionais sobre carga para o paciente e familiaridade limitada com a evidência. Também discute controvérsias sobre marcadores lipídicos, enfatizando que respostas são individuais e que a avaliação deve considerar o conjunto de marcadores, não apenas um valor isolado. Quando menciona partículas de LDL, o texto descreve que, em algumas pessoas, pode haver mudança no perfil para partículas maiores e menos densas, e recomenda acompanhamento abrangente quando aplicável.
O que o artigo conclui — e o que ele não conclui
A conclusão não afirma que a estratégia já esteja comprovada como prevenção. Em vez disso, posiciona a ideia como um marco conceitual: tratar a disfunção metabólica como determinante importante da vulnerabilidade linfática e, com isso, defender que estratégias nutricionais baseadas em evidências para melhora metabólica poderiam ser uma oportunidade subutilizada na prevenção do linfedema relacionado ao tratamento do câncer. O texto encerra pedindo ensaios clínicos bem desenhados e investigações mecanísticas específicas para estabelecer diretrizes claras para implementação no contexto oncológico.