Uma nova investigação científica examinou de forma abrangente a relação entre os níveis sanguíneos de óxido de trimetilamina (TMAO) e diversas condições de saúde. O estudo, conduzido por pesquisadores de múltiplas instituições internacionais, representa uma revisão guarda-chuva que analisou 27 revisões sistemáticas e meta-análises previamente publicadas sobre o tema.
O que é o TMAO e como é produzido
O TMAO é um composto produzido no organismo através de um processo complexo. Inicialmente, as bactérias intestinais convertem nutrientes da dieta como colina, betaína e carnitina em trimetilamina (TMA). Este composto é posteriormente transformado em TMAO pelo fígado através da enzima flavina monooxigenase-3 (FMO3).
O consumo de carnes vermelhas (ricas em carnitina), peixes, frutos do mar, ovos e produtos lácteos está associado a concentrações mais elevadas de TMAO no plasma. Em adultos saudáveis, as concentrações plasmáticas de TMAO variam entre 2,5 e 4,0 μmol/L.
Importante destacar que nem todos os estudos confirmaram esta associação entre consumo de carne vermelha e níveis elevados de TMAO, indicando que a relação pode ser mais complexa do que inicialmente proposto.
A hipótese sobre carne vermelha e TMAO
Fundamento da hipótese
Uma das hipóteses amplamente discutidas na literatura científica sugere que a carne vermelha poderia ser prejudicial à saúde cardiovascular devido à sua capacidade de elevar os níveis de TMAO. A base para postular um papel causal do TMAO na aterosclerose em humanos tem sido principalmente resultados de estudos em animais e associações estatísticas em estudos observacionais humanos, ambos com limitações inerentes em relação às conclusões de causalidade.
Mecanismos propostos
Os mecanismos que foram discutidos incluem inflamação vascular, trombose, formação de células espumosas em macrófagos e aumento da fibrose tubulointersticial e deposição de colágeno que causa lesão renal. Em estudos animais, a supressão da flora intestinal foi encontrada para reduzir o TMAO e abolir algumas dessas alterações.
Limitações da evidência atual
No entanto, os pesquisadores enfatizam que a extrapolação direta desses resultados para humanos não é possível. A evidência atual apresenta várias limitações importantes:
Falta de estudos controlados: Intervenções para reduzir as concentrações plasmáticas de TMAO não estão disponíveis e seu potencial impacto na saúde é desconhecido. Não existem ensaios clínicos randomizados que demonstrem que a redução do TMAO pode diminuir o risco de desfechos clínicos.
Inconsistência nos achados: Outros estudos documentaram falta de associações entre TMAO e várias doenças cardiovasculares ou mortalidade por todas as causas, mesmo em pessoas com concentrações marcadamente altas de TMAO.
Papel da função renal: Particularmente relevante é o fato de que o ajuste para função renal pode abolir as associações entre TMAO plasmático e desfechos vasculares ou renais, sugerindo que a disfunção renal é um importante fator de confusão em estudos que incluem adultos com doenças significativas.
Tentativas de intervenção
Estratégias testadas: Teoricamente, a redução das concentrações de TMAO poderia ser alcançada eliminando as cepas bacterianas intestinais que produzem TMA, desativando a enzima FMO3 e, assim, reduzindo a conversão de TMA para TMAO, ou cortando todas as fontes dietéticas de precursor de TMA como colina, betaína e carnitina.
Resultados limitados: Intervenções com probióticos ou simbióticos (que visavam causar uma mudança benéfica no microbioma) falharam em reduzir o TMAO. Por outro lado, ensaios que encontraram uma redução menor das concentrações plasmáticas de TMAO falharam em mostrar melhorias em marcadores substitutos de aterosclerose, como lipídios sanguíneos.
Perspectiva científica atual
A evidência atual sugere que a hipótese de que a carne vermelha é prejudicial especificamente devido ao TMAO permanece não comprovada. Em termos de hierarquia de evidência, um papel causal do TMAO nas doenças não é evidente, já que nenhum ensaio clínico randomizado controlado mostrou que reduzir o TMAO pode reduzir o risco de desfechos clínicos.
Esta análise abrangente demonstra que, embora a hipótese sobre carne vermelha e TMAO seja biologicamente plausível e tenha gerado interesse significativo na comunidade científica, a evidência disponível ainda não suporta conclusões definitivas sobre relações causais.
Principais achados da investigação
Metodologia do estudo
Os investigadores conduziram uma busca sistemática em bases de dados científicas, identificando estudos que examinaram associações entre concentrações circulantes de TMAO e resultados cardiovasculares, cerebrais e renais. A análise incluiu 27 revisões sistemáticas e meta-análises que abordaram diferentes desfechos clínicos.
Resultados sobre AVC e condições relacionadas
Sete revisões sistemáticas investigaram especificamente a associação entre TMAO e acidente vascular cerebral (AVC). Os estudos primários incluídos nessas revisões foram conduzidos em populações que já apresentavam múltiplos fatores de risco para AVC ou histórico prévio da condição.
A maioria das revisões sistemáticas encontrou concentrações sanguíneas mais elevadas de TMAO em pacientes que apresentaram os desfechos estudados. Os resultados mostraram associação entre níveis mais altos de TMAO e AVC ou condições relacionadas, embora a força dessa associação tenha variado entre os diferentes estudos.
Eventos cardiovasculares e mortalidade
Quatorze revisões sistemáticas abordaram pelo menos um desfecho relacionado a doenças cardiovasculares, mortalidade específica por causa cardiovascular ou mortalidade por todas as causas. O termo "eventos adversos cardiovasculares maiores" foi utilizado em dez estudos, porém as definições desses eventos foram muito heterogêneas.
As populações dos estudos primários eram constituídas por indivíduos com doenças cardiovasculares estabelecidas ou fatores de risco cardiovascular. Em geral, quase todas as revisões sistemáticas relataram maior risco de eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas quando as concentrações circulantes de TMAO eram mais elevadas.
Outros desfechos clínicos
Seis revisões sistemáticas adicionais investigaram associações entre concentrações de TMAO e hipertensão, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial ou risco cardiometabólico. Meta-análise de 13 estudos primários relatou correlação moderada entre TMAO circulante e taxa de filtração glomerular, confirmando que a função renal é um determinante importante do TMAO.
Limitações e qualidade da evidência
Problemas metodológicos identificados
Os pesquisadores identificaram sérias limitações na qualidade das revisões sistemáticas analisadas. Utilizando a ferramenta AMSTAR 2, todas as revisões sistemáticas disponíveis forneceram confiança criticamente baixa sobre a associação entre TMAO e os desfechos abordados.
As principais falhas incluíram problemas na condução e relato dos estudos, falta de protocolos de estudo pré-registrados, estratégias de busca inadequadas e falta de transparência sobre estudos excluídos.
Limitações dos estudos primários
Os estudos primários apresentaram limitações importantes. Todos incluíram apenas populações com condições clínicas existentes que poderiam tanto causar TMAO elevado quanto contribuir para a etiologia do desfecho em questão. Além disso, os estudos combinaram dados de diferentes desenhos de estudo e medidas de associação.
A definição de TMAO elevado variou consideravelmente entre os estudos, tornando impossível estabelecer um limiar válido para definir populações de alto risco. Estudos prospectivos que examinaram associações entre TMAO basal e desfechos subsequentes da doença em populações saudáveis estavam totalmente ausentes.
Implicações para a prática clínica
Papel causal versus marcador prognóstico
Os pesquisadores enfatizam que o papel causal do TMAO nas doenças permanece incerto devido à falta de ensaios clínicos randomizados. Atualmente, não existem intervenções disponíveis para reduzir as concentrações plasmáticas de TMAO, e seu potencial impacto na saúde é desconhecido.
A medição das concentrações de TMAO atualmente não tem aplicação na prática clínica. As associações estatísticas entre TMAO circulante e doenças cardiovasculares, cerebrais e renais, incluindo mortalidade, foram relatadas em múltiplas revisões sistemáticas, mas essas associações podem ser explicadas por causalidade reversa ou fatores de confusão.
Limitações dos estudos observacionais
Concentrações elevadas de TMAO poderiam ser causadas pelo próprio desfecho (causalidade reversa), como função renal prejudicada resultando em clearance reduzido de TMAO e concentrações circulantes mais altas. Além disso, fatores de confusão por causas compartilhadas de TMAO elevado e o desfecho podem existir.
Conclusões e perspectivas futuras
Necessidade de pesquisas de alta qualidade
Os autores concluem que revisões sistemáticas e meta-análises de alta qualidade examinando as associações entre TMAO e doenças cardiovasculares ou cerebrais são necessárias para examinar potenciais papéis causais e/ou preditivos do TMAO nessas doenças.
Estado atual do conhecimento
Devido à falta de ensaios clínicos randomizados controlados, permanece incerto se o TMAO elevado é resultado de disfunção renal, um marcador para outros preditores causais dos desfechos clínicos de interesse, ou se desempenha papel etiológico na progressão da doença.
A pesquisa atual demonstra associações estatísticas entre TMAO e diversos desfechos de saúde, mas a interpretação causal dessas associações requer evidências mais robustas. As associações permanecem insuficientes para determinar a natureza da associação, devido à baixa qualidade dos estudos, variabilidade no ajuste para fatores de confusão críticos e inclusão de participantes com alto risco para o desfecho de interesse.
Esta revisão guarda-chuva oferece uma perspectiva abrangente sobre o estado atual da pesquisa em TMAO, destacando tanto os achados existentes quanto as lacunas significativas que precisam ser abordadas em investigações futuras.