Os corpos cetônicos, especialmente o β-hidroxibutirato, exercem influência significativa na regulação epigenética de genes cardíacos, impactando tanto a saúde quanto as doenças do coração. Estudos recentes revelam como essas moléculas modificam a expressão gênica através de mecanismos epigenéticos complexos, oferecendo novas perspectivas terapêuticas para condições cardiovasculares.
Compreendendo os Corpos Cetônicos no Contexto Cardíaco
Os corpos cetônicos são produzidos principalmente pelo fígado durante períodos de disponibilidade limitada de glicose, como jejum, exercício prolongado ou aderência à dieta cetogênica. O β-hidroxibutirato (BHB), acetoacetato e acetona são sintetizados no fígado e utilizados por tecidos extra-hepáticos como coração, cérebro e músculos.
Para o coração especificamente, o BHB e o acetoacetato são particularmente importantes, servindo como fontes alternativas de energia durante períodos de estresse metabólico. Pesquisas demonstram que em modelos pré-clínicos de insuficiência cardíaca, a suplementação crônica com éster cetônico preservou significativamente a fração de ejeção, reduziu a hipertrofia de cardiomiócitos e atenuou marcadores de fibrose cardíaca.
Mecanismos Epigenéticos Influenciados pelos Corpos Cetônicos
Acetilação de Histonas
Um dos mecanismos mais bem documentados é a capacidade do BHB de funcionar como inibidor endógeno das histonas desacetilases (HDACs). As histonas acetiltransferases (HATs) adicionam grupos acetil aos resíduos de lisina nas caudas das histonas, neutralizando sua carga positiva e promovendo a formação de eucromatina, o que facilita a ativação transcricional.
O BHB funciona como um inibidor endógeno de HDAC, aumentando a acetilação de histonas, thereby enhancing gene transcription. Este mecanismo ativa genes envolvidos em respostas ao estresse oxidativo, inflamação e regulação metabólica.
Metilação de Histonas e DNA
A metilação de histonas envolve a adição de grupos metil a resíduos de lisina ou arginina em proteínas histonas, principalmente histonas H3 e H4, por histonas metiltransferases (HMTs). Esta modificação pode ativar ou reprimir a transcrição gênica dependendo dos resíduos específicos metilados.
A trimetilação da histona H3 na lisina 4 (H3K4me3) está geralmente associada à ativação transcricional, enquanto a trimetilação na lisina 27 (H3K27me3) está ligada à repressão transcricional.
No contexto da metilação do DNA, o BHB influencia a metilação do DNA modulando a disponibilidade de S-adenosilmetionina (SAM), o principal doador de metil nas reações de metilação.
β-Hidroxibutirilação: Uma Nova Modificação Pós-Traducional
A β-hidroxibutirilação de lisina (Kbhb) é uma nova modificação pós-traducional identificada particularmente sob condições de restrição de carboidratos ou níveis elevados de BHB, como durante jejum, exercício prolongado ou dieta cetogênica.
Esta modificação foi encontrada em múltiplos resíduos de lisina de proteínas histonas, incluindo H3K9, H3K18, H3K27 e H4K8, bem como em proteínas não-histonas como citrato sintase (K395) e S-adenosil-L-homocisteína hidrolase.
Regulação de microRNAs
Os microRNAs (miRNAs) são pequenos RNAs não codificantes, tipicamente com 20-24 nucleotídeos de comprimento, que desempenham papel crucial na regulação gênica pós-transcricional. Eles funcionam ligando-se a sequências complementares em mRNAs alvo, geralmente resultando em silenciamento gênico através da degradação do mRNA ou repressão traducional.
Os corpos cetônicos influenciam a expressão de miRNA através dos mecanismos epigenéticos de modificação de histonas e metilação do DNA. Pesquisas demonstram que a dieta cetogênica regula a expressão de microRNA através de mecanismos epigenéticos, notavelmente inibindo HDACs, o que por sua vez aliviou a desregulação de proteínas ribossômicas e melhorou a função cognitiva.
Impactos Terapêuticos nos Distúrbios Cardíacos
Melhoria da Função Mitocondrial
Em configurações clínicas, a suplementação oral de éster cetônico a curto prazo melhorou significativamente a energética cardíaca (razão PCr/ATP) em pacientes com diabetes tipo 2, sugerindo eficiência mitocondrial aprimorada.
Os corpos cetônicos são críticos para o desenvolvimento cardíaco pós-natal regulando a maturação mitocondrial e reprogramação metabólica. Uma deficiência em corpos cetônicos reduz a β-hidroxibutirilação e diminui a atividade enzimática mitocondrial.
Redução do Estresse Oxidativo e Inflamação
Em um modelo murino de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), o BHB mitigou o aumento da montagem do inflamassoma NLRP3 em mitocôndrias hiperacetiladas reduzindo a acetilação mitocondrial através da ativação da citrato sintase via modificação Kbhb em K395.
Esta modificação diminui o pool de acetil-CoA, inibe a captação de ácidos graxos, reduz os níveis de acetilação de proteínas mitocondriais, ultimately improving mitochondrial function while reducing inflammation in heart failure.
Ativação das Sirtuínas
As sirtuínas são desacetilases dependentes de NAD+ e ADP-ribosilases que respondem ao estresse energético, como jejum ou dietas cetogênicas, regulando processos celulares incluindo metabolismo, estresse oxidativo e envelhecimento.
O BHB aumenta os níveis celulares de NAD+, um cofator crucial para a atividade da SIRT1. O NAD+ elevado promove a desacetilação mediada por SIRT1 de histonas e proteínas não-histonas, facilitando processos metabólicos energeticamente eficientes.
Long Non-Coding RNAs e Regulação Mitocondrial
Os RNAs longos não codificantes (lncRNAs) são moléculas de RNA tipicamente maiores que 200 nucleotídeos que não codificam proteínas, mas desempenham papéis cruciais na regulação da expressão gênica em vários níveis, incluindo remodelação da cromatina, transcrição e processamento pós-transcricional.
O lncRNA Gm15441, que é um transcrito antisense do gene da proteína de interação com tioredoxina (Txnip), é um regulador crítico da homeostase metabólica hepática. Sob condições de jejum, Gm15441 é altamente induzido no fígado.
Em camundongos, a superexpressão específica do fígado de Gm15441 reduz os níveis plasmáticos de triglicerídeos e glicose no sangue enquanto aumenta os níveis plasmáticos de corpos cetônicos.
Perspectivas Futuras e Implicações Terapêuticas
Os corpos cetônicos, particularmente o BHB, desempenham papel crucial na modulação de mecanismos epigenéticos que impactam significativamente a saúde cardíaca. As principais modificações epigenéticas influenciadas pelo BHB incluem acetilação de histonas, β-hidroxibutirilação, ubiquitinação, ativação de sirtuínas e metilação do DNA.
Essas modificações coletivamente enhanceam a função mitocondrial, reduzem o estresse oxidativo e inflamação, e promovem remodelação e reparação cardíaca. Essas modificações destacam o potencial terapêutico dos corpos cetônicos no manejo de doenças cardíacas.
Direções para Pesquisas Futuras
Estudos futuros devem focar na investigação das vias específicas através das quais os corpos cetônicos modulam marcadores epigenéticos e seu impacto direto na expressão gênica em células cardíacas. Estudos longitudinais são necessários para entender o impacto sustentado da dieta cetogênica e suplementação exógena de cetonas na saúde cardíaca.
Ensaios clínicos rigorosos são cruciais para avaliar a eficácia e segurança de terapias baseadas em corpos cetônicos em várias doenças cardíacas, validando os resultados promissores de modelos pré-clínicos e estudos clínicos menores.
O entendimento crescente dos mecanismos epigenéticos pelos quais os corpos cetônicos influenciam a saúde cardiovascular abre caminhos promissores para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas inovadoras. A capacidade desses compostos de modular simultaneamente múltiplas vias epigenéticas oferece uma abordagem holística para o tratamento de doenças cardíacas, potencialmente revolucionando as estratégias de prevenção e tratamento cardiovascular.