Hipótese — Uma dieta cetogênica modificada com muito baixo teor de carboidratos é uma terapia adjuvante eficaz para a infecção por hepatite C.

Por George Henderson,

Resumo

A replicação do vírus da hepatite C é dependente da glicose e envolve a manipulação das vias lipídicas hepáticas por proteínas virais.

As vias lipídicas hepáticas e as concentrações de glicose sérica são bem pesquisadas como alvos de intervenções dietéticas.

Uma dieta restrita em carboidratos ou cetogênica modula as vias lipídicas hepáticas de maneira consistente com a inibição da replicação do HCV e reversão dos efeitos metabólicos e inflamatórios adversos da hepatite C crônica

A entrada do HCV nas células é facilitada pela alta expressão de receptores de LDL, que podem ser regulados negativamente pelo consumo de uma dieta rica em gordura saturada e pobre em gordura poliinsaturada (18:2 e 18:3).

No contexto da hepatite C crônica e restrição significativa de carboidratos, uma dieta cetogênica bem formulada com uma razão SFA / PUFA mais alta não aumentará o risco cardiovascular.

Cenário

O vírus da hepatite C (Hepatitis C Virus HCV) é um vírus transmitido pelo sangue que infecta cerca de 150-200 milhões de pessoas em todo o mundo. A infecção crônica por hepatite C (Chronic hepatitis C infection CHC) é a principal razão para o transplante de fígado. Cerca de 343.000 mortes devido ao câncer de fígado atribuído à CHC ocorreram em 2013, contra 198.000 em 1990. Um adicional de 358.000 mortes em 2013 ocorreram devido à cirrose. [GBD] No entanto, a infecção por HCV é assintomática em muitas pessoas e embora não haja vacina 15 % ou mais das pessoas infectadas com HCV evitarão a infecção crônica.

O tratamento com interferon e ribavirina, o padrão clássico de tratamento, geralmente dura 6-12 meses e está associado a taxas de depuração viral relativamente baixas e a uma incidência relativamente alta de efeitos colaterais graves. O recente desenvolvimento de drogas antivirais de ação direta combinadas com um alto grau de especificidade, uma alta taxa de depuração, uma baixa taxa de efeitos colaterais e que precisam ser tomadas por apenas 6-8 semanas, promete revolucionar o tratamento, no entanto os DAAs estão atualmente caros e, com a melhor vontade do mundo, o tratamento de 150-200 milhões de pessoas com DAAs envolverá necessariamente uma espera considerável sem tratamento para a maioria. Portanto, embora uma hipótese sugerindo que a dieta cetogênica, uma dieta terapêutica atualmente popular com uma longa história médica, pode ser apropriada para a melhora da CHC e como um complemento ao tratamento (reduzindo as cargas virais antes do tratamento e diminuindo os sintomas que podem ser exacerbados por quimioterapia) pode agora parecer redundante, os aspectos práticos da situação atual em relação aos DAAs indicam que, independentemente do interesse acadêmico da questão dietética e das pistas que ela pode oferecer para novos desenvolvimentos em virologia, se a hipótese do vírus-dieta for verdadeira, os resultados ainda podem ser produtivos de benefício clínico.

HCV, carboidratos e vias lipídicas

O HCV manipula as vias lipídicas nos hepatócitos [Bassendine]. Há muito se sabe que a dieta é um modulador potente das vias lipídicas hepáticas, especialmente nos extremos do equilíbrio de gordura e carboidrato, ou com diferenças no tipo de gordura ou carboidrato. Partículas de vírion de HCV saem das células infectadas via exocitose VLDL, em particular a variante da lipoproteína rica em triglicerídeos (TRL) da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e entram nas células não infectadas por envolvimento com o complexo receptor de LDL. O vírion da hepatite C pode ser visto como um cavalo de Tróia que se disfarça como uma partícula de lipoproteína e sequestra o sistema de transporte de colesterol. [Bassendine]. Triglicerídeos altos, junto com colesterol LDL baixo, estão associados a uma resposta fraca à terapia com interferon / ribavirina. [Ramcharran] As vias envolvidas na replicação do HCV e na montagem do vírion (DGAT1, VLDL rico em triglicerídeos) são reguladas positivamente pelos carboidratos dietéticos. ] Silenciar o RNA mensageiro da apolipoproteína B (ApoB) em células infectadas causa uma redução de 70% na secreção de ApoB-100 e HCV. [Nahmias] Os carboidratos dietéticos aumentam o TG hepático que direciona a secreção de ApoB e de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs ) que são maiores e enriquecidos com triglicerídeos (TG). [Siri-Tarino 2015] Dietas cetogênicas de muito baixo carboidrato (VLCKD) reduzem os triglicerídeos séricos e diminuem o TRL-VLDL. [Madeira]

1 de Bassendine 2011

A proliferação do HCV é promovida em células Huh-7.5 cultivadas com 4,5 g / L de glicose, o equivalente às concentrações de glicose no sangue de pacientes com diabetes, e inibida na concentração normoglicêmica de glicose no sangue em jejum de 1,0 g / L. Este resultado sugere que o controle intensivo das concentrações de glicose ajudaria na terapia antiviral em pacientes com diabetes e hepatite C. [Nakashima] A normoglicemia é atingível por meio da restrição de carboidratos [Kirk, Unwin] alimentos com carboidratos.

PPAR-alfa, um fator de transcrição hepática que controla a oxidação de ácidos graxos, gliconeogênese e cetogênese, que é regulado positivamente pela restrição de carboidratos [Peeters], inibe a replicação do HCV [Eslam] [Blackham] O agonista PPAR-alfa naringenina, uma flavona de toranja, foi mostrado ter atividade anti-HCV in vitro. [Goldwasseer]

Assim, prevê-se que as vias metabólicas associadas à restrição de carboidratos inibam a replicação do vírus da hepatite C.

A importância do tipo de gordura na CHC.

Um colesterol LDL sérico mais elevado em casos de HCV está associado a uma melhor resposta ao interferon + ribavirina [del Valle]. O PCSK9 inibe a entrada nas células do HCV e está associado ao LDL elevado [labonte]. O colesterol LDL sérico mais alto está associado a uma incidência muito baixa de doença hepática grave em estudos observacionais prospectivos projetados para descartar a causa reversa [Hamazaki / Okuyama / Ogushi / Hama]. As estatinas, que diminuem o TRL-VLDL, mas regulam negativamente o PCSK9, demonstraram reduzir leve, mas significativamente, a carga viral do HCV, mas o benefício disso pode ser compensado pela regulação positiva do receptor de LDL. [Mizallo] Ingestão mais baixa de gordura saturada resulta em maior expressão de receptores de LDL nos hepatócitos. [Mustad] A gordura saturada dietética aumenta o LDL ao diminuir os receptores de LDL. [Sacks]

As gorduras saturadas diminuem VLDL e TG no contexto de uma dieta pobre em carboidratos, mas têm o efeito oposto quando a ingestão de carboidratos é alta [Wood 2011].

2 de Siri-Tarino 2015

Ácidos graxos saturados de cadeia ímpar, encontrados apenas em gorduras lácteas, e ácidos graxos saturados de cadeia curta e média (C: 4-14) encontrados em laticínios e coco estão associados a uma incidência reduzida de diabetes tipo 2. [Forouhi] [ Ericson]

Existem relatos anedóticos de menor carga viral e melhora dos sintomas de HCV ao restringir fontes de carboidratos refinados e concentrados e consumir gorduras saturadas, por exemplo, gorduras lácteas, coco, incluindo a própria experiência do autor. [Henderson] Evidências de uma população humana com CHC mostram que PUFA e a ingestão de carboidratos está associada à esteatose, estadiamento da fibrose e resposta insatisfatória à terapia, mas a ingestão elevada de gordura saturada e monoinsaturada não. [Loguercio]

Ao contrário das gorduras poliinsaturadas 18:2 e 18:3, os ácidos graxos altamente insaturados de cadeia muito longa inibem a replicação do HCV em culturas de células na ordem DHA > AA > EPA em concentrações consistentes com exposições dietéticas por meio do consumo de carne, ovos e peixes. [Leu] [Kapadia]

Outras considerações que favorecem uma dieta cetogênica modificada para o controle dos sintomas e síndromes metabólicas associadas à CHC.

A hiperglicemia, esteatose e resistência à insulina, que são resultados posteriores da manipulação viral do metabolismo dos hepatócitos, também estão associadas à doença hepática não alcoólica (NAFLD), que é considerada causada pelo consumo excessivo de dietas modernas de alimentos refinados. Uma ação clássica da insulina é estimular a síntese de ácidos graxos no fígado durante os períodos de excesso de carboidratos.

Alguns investigadores encontraram uma forte associação entre a ingestão de carboidratos na dieta e a gravidade da esteatose e da esteatohepatite na NAFLD e sua sequela inflamatória, esteatohepatite não alcoólica (NASH). [Solga, Kang, Browning 2008] Uma dieta cetogênica tem se mostrado eficaz no tratamento da NAFLD [Browning 2011]. As gorduras altamente saturadas são hepatoprotetoras em modelos animais de doença hepática alcoólica e doença hepática quimiotóxica, enquanto as gorduras poliinsaturadas aumentam a progressão da hepatite [Ronis]. Gorduras altamente saturadas são protetoras no modelo de rato de NAFLD, enquanto gorduras ricas em ácido linoleico, como óleo de milho ou banha de porcos alimentados com milho, são um componente importante da dieta rica em gordura (HFD) fornecida a ratos para produzir NAFLD.

Triglicerídeos de cadeia média, formas concentradas de gorduras encontradas no óleo de coco e gordura láctea (C: 8-10) têm sido usados ​​com sucesso para tratar icterícia em crianças [Burke]

Em um estudo piloto de pacientes com NAFLD em estágio inicial (n = 24), níveis mais elevados de eicosanóides derivados do ácido linoleico foram associados positivamente com o estadiamento da esteatose, e a esteatose foi resolvida completamente após 6 meses com uma dieta na qual o LA foi restrito a 4% de energia e açúcar a 10%. Embora a dieta fosse pobre em gordura (20-35% de energia), os laticínios eram preferidos como fonte de gordura. [Maciejewska 2015]

A hepatite é uma condição inflamatória e os marcadores de inflamação são reduzidos pela restrição de carboidratos [Gardner] [Jonasson] Uma dieta cetogênica melhora a neuroinflamação que pode melhorar a "névoa do cérebro" associada à infecção crônica por HCV. [Gasior]

A questão do colesterol dietético

Um ensaio de 30 dias de uma dieta normocalórica de baixo colesterol (com 50% de carboidratos) em trinta pacientes com CHC produziu reduções nas enzimas hepáticas e outros marcadores de inflamação, mas nenhuma alteração na carga viral. [Maggio] Carbono do ácido linoleico (18:2) é convertido em colesterol a uma taxa de 22% nos hepatócitos, enquanto os ácidos graxos saturados não aumentam a síntese de colesterol hepático. [Cunnane] O colesterol de ovos está associado a um efeito anti-inflamatório (reduções na PCR e aumentos na adiponectina) no contexto de uma dieta restrita em carboidratos em homens com sobrepeso. [Ratliff]

É uma questão testável se há um benefício adicional das versões com baixo teor de colesterol da dieta cetogênica proposta.

Uma nota sobre segurança cardiovascular

A infecção crônica pelo HCV está associada à hipocolesterolemia e hipobetalipoproteinemia como consequência da manipulação das vias lipídicas pelo HCV, embora essas condições não sejam cardioprotetoras devido à resistência à insulina produzida pela manipulação pelo HCV do açúcar no sangue e regulação dos lipídeos hepáticos; o risco cardiovascular está correlacionado com a carga viral e o grau de esteatose. [Adinolfi] Embora uma dieta cetogênica no contexto de CHC possa aumentar o colesterol LDL, associada a efeitos favoráveis ​​no curso da doença, as dietas cetogênicas diminuem a betalipoproteinemia, ApoCIII e outras classes de lipoproteínas e subtipos de partículas de LDL conhecidos por estarem associados ao risco cardiovascular. [Siri-Tarino 2015]

Ácidos graxos saturados séricos com cadeias pares (C16 e C18) em lipídios séricos estão associados a risco cardiovascular aumentado, no entanto, os níveis desses ácidos graxos, que são parcialmente produzidos pela lipogênese de novo, são aumentados por carboidratos dietéticos [Volk], considerando que os níveis de ácidos graxos saturados de cadeia ímpar (C15 e C17), que são provenientes da dieta (gorduras lácteas e de ruminantes) e também podem ser produzidos endogenamente por alfa-oxidação de gorduras saturadas de cadeia par, estão negativamente associados com o risco. [Jenkins]

O consumo de gordura saturada como um fator independente não está diretamente associado ao risco cardiovascular em estudos populacionais [Siri-Tarino 2010, de Souza], e as tentativas de reduzir o risco cardiovascular restringindo a gordura saturada têm efeitos muito limitados, mesmo em ensaios em que a dieta de intervenção também inclui outros fatores esperados para reduzir o risco cardiovascular. [Hooper]

Dieta e a epidemiologia histórica do HCV

As análises filogenéticas usando métodos de relógio molecular estimam que os genótipos do HCV estão na região de 500-2000 anos, indicando que cepas endêmicas estiveram presentes e circulando em populações humanas por séculos antes da introdução de injeções médicas, cirurgia e transfusões. [Pybus] Antigas formas de guerra (lanças, espadas, flechas, mosquete e metralha), bem como técnicas médicas pré-antissépticas e de tatuagem deveriam ter sido pelo menos tão eficazes na disseminação de um vírus transmitido pelo sangue quanto a prática de injeção do final do século 20, ainda (com a ressalva de que exames de sangue precisos para HCV datam apenas de 1991) as taxas de epidemia de infecção por HCV parecem ser um fenômeno do final do século XX. A pergunta pode ser feita, se as mudanças na composição dos macronutrientes dietéticos e um aumento simultâneo nas taxas de diabetes e pré-diabetes no período após 1980 fizeram o HCV se espalhar mais facilmente entre as populações modernas. Em particular, os fatores de menor consumo de gordura saturada, maior consumo de gordura poliinsaturada 18:2 e maior consumo de carboidratos visto desde 1980 criam um gradiente metabólico que favorece maior carga viral nos infectados e maior suscetibilidade hepática e imunológica à infecção no não infectado, em comparação com as gerações anteriores?

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Fonte: https://bit.ly/2RzCRZS